【新视野】钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病心血管获益及安全性的系统综述和Meta分析

中华医学会糖尿病学分会

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文章来源：中华糖尿病杂志,2020,12 (09): 756-760

作者：李晨曦杨帆孟然朱大龙

单位：南京大学医学院附属鼓楼医院

摘要

目的

系统评价钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗2型糖尿病（T2DM）的心血管事件获益和安全性。

方法

全面检索有关数据库，收集截至2019年10月发表的SGLT2抑制剂治疗T2DM的随机对照研究，检索结局指标包含心血管事件。采用Rev Man 5.3和STATA 14.0软件进行Meta分析，对二分类变量采用比值比（OR）或相对危险度（RR）作为效应量，各效应量均采用95%可信区间（CI）表示。

结果

共纳入3项研究34 322例受试者，其中试验组19 064例，对照组15 258例。纳入研究的偏倚风险较低。与对照组比较，SGLT2抑制剂有良好的降糖效果，糖化血红蛋白下降幅度差异有统计学意义［0.44%（0.33%~0.58%）］，P<0.01。在心血管事件方面，SGLT2抑制剂组在复合心血管终点风险［RR（95%CI）为0.89（0.83~0.96）］、心力衰竭住院风险［RR（95%CI）为0.69（0.61~0.79）］、心肌梗死风险［RR（95%CI）为0.89（0.80~0.98）］、全因死亡风险［RR（95%CI）为0.83（0.70~0.99）］方面低于对照组，差异有统计学意义（均P<0.05）。而在心血管死亡风险［RR（95%CI）为0.81（0.63~1.05）］和卒中风险［RR（95%CI）为1.00（0.88~1.13）］方面，差异无统计学意义（均P>0.05）。SGLT2抑制剂可降低肾脏特异性复合终点事件风险，差异有统计学意义（P<0.05）；SGLT2抑制剂组在发生低血糖风险、低血容量症风险、骨折风险、泌尿系感染风险和截肢风险方面，差异无统计学意义（均P>0.05）；而在发生生殖系统感染［RR（95%CI）为4.74（2.76~8.16）］和糖尿病酮症酸中毒方面［RR（95%CI）为2.34（1.26~4.35）］高于安慰剂组，差异有统计学意义（均P<0.05）。

结论

SGLT2抑制剂对T2DM合并高危心血管风险的患者有良好的心血管、肾脏保护作用，在一定程度上增加了生殖系统感染风险和糖尿病酮症酸中毒风险。

心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂是一类新型降糖药物，其中恩格列净、达格列净和卡格列净已经在中国上市。此类药物主要通过抑制SGLT2的转运作用使肾脏对葡萄糖的重吸收减少、尿糖排出增加从而降低血糖。SGLT2抑制剂的降糖作用不依赖胰岛素途径，并且低血糖发生风险较低^［1］。近年来有多项研究结果显示，SGLT2抑制剂在心血管和肾脏方面具有额外获益，但不同研究结果间并不完全一致，尚存在一定争议。基于此，笔者采用Meta分析方法首次综合系统地分析相关试验数据，评价SGLT2抑制剂应用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者心血管及肾脏获益的有效性和安全性。

资料与方法

一、文献检索

1.数据库：全面检索PubMed、EMbase、医学文献分析检索系统（MEDLINE）、Cochrane Database of Clinical Trials、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网医学数据库（CNKI）、万方数据库，检索时限均从建库至2019年10月1日，同时手工检索综述及其相关联的参考文献。

2.检索词：（1）中文检索词：包括“心肌梗死”或“心力衰竭”或“心血管疾病”，和“钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂”或“SGLT2抑制”或“卡格列净”或“达格列净”或“恩格列净”或“坎格列净”或“艾格列净”，和“随机对照试验”或“临床试验”；（2）英文检索词：包括“cardiovascular disease”，和“sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor”或“SGLT2 inhibitor”或“canagliflozin”或“dapagliflozin”或“empagliflozin”或“ipragliflozin”或“luseogliflozin”，和“randomized controlled trial”或“clinical trial”。

二、文献纳入及排除标准

1.纳入标准：（1）研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。（2）研究对象为年龄≥18岁，并明确诊断为T2DM的患者，用药周期≥52周。（3）试验组患者使用SGLT2抑制剂，对照组患者使用安慰剂。（4）主要终点指标包括心血管事件，如复合心血管事件终点（非致死性心肌梗死、卒中或心血管死亡）等；同时主要或次要终点指标中包括肾脏复合终点，如终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）、肾脏疾病死亡等。

2.排除标准：（1）综述、病例报告、通讯、药代动力学等临床试验研究；（2）重复数据发表的论文；（3）语种非中文或英文；（4）结局指标不包括心血管事件；（5）无法提取、转换、获取数据或数据存在统计学错误的研究。

三、资料提取与质量评价

2名研究者分别提取相关资料，包括项目名称、试验编号、纳入标准、人数、剂量、随访时间及各事件的可信区间，并根据Cochrane手册5.1.0推荐的“偏倚风险评估”工具对随机序列的产生（选择性偏倚）、分配隐藏（选择性偏倚）、实施者与参与者双盲（实施偏倚）、结局评估中的盲法（测量偏倚）、结局数据不完整性（失访偏倚）、选择性报道（发表偏倚）及其他偏倚等方面进行评价。

四、统计学方法

数据分析使用Rev Man 5.3和STATA 14.0软件。对二分类变量（计数资料）采用比值比（odds ratio，OR）或相对危险度（relative ratio，RR）作为效应量，各效应量均采用95%可信区间（confidence interval，CI）表示。采用χ²检验评价各试验及亚组之间的异质性，若无明显统计学异质性（P>0.1，I²<50%）选用固定效应模型，若有显著统计学异质性（P<0.1，I²>50%）则选用随机效应模型。采用Egger和Begg回归分析发表偏倚，若Egger和Begg检验的值P>0.05提示发表偏倚较低。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、文献检索结果

初次检索各数据库共获得3 161篇文献，去掉重复文献1 623篇，初步筛选得到1 538篇。通过阅读文献题目和摘要，排除1 291篇（其中无相关干预措施或心血管事件结果529篇、非RCT研究248篇、非原始数据研究382篇、非以人对象的研究132篇），对剩余247篇进行文献全文评估，排除重复的RCT（206篇）和无法提取数据的文献（38篇），最终纳入研究的文献为3篇。

二、纳入文献的基本特征及方法学评价

本研究中共纳入3篇文献^{［2, 3, 4］}，涉及的SGLT2抑制剂包括达格列净（DECLARE-TIMI 58研究）、卡格列净（CANVAS Program）和恩格列净（EMPA-REG OUTCOME研究），共计34 322例受试者，其中试验组19 064例，对照组15 258例（表1）。Cochrane偏倚风险评估工具提示纳入的文献偏倚风险较低（图1）。

图1 纳入研究偏倚风险评估统计图。提示纳入的文献偏倚风险较低

三、Meta分析结果

与对照组比较，SGLT2抑制剂有良好的降糖效果，糖化血红蛋白下降幅度差异有统计学意义；在心血管事件方面，SGLT2抑制剂组在复合心血管终点风险、心力衰竭住院风险、心肌梗死风险、全因死亡风险方面低于对照组，差异有统计学意义；而在心血管死亡风险和卒中风险方面，差异无统计学意义；SGLT2抑制剂可降低肾脏特异性复合终点事件风险，差异有统计学意义；SGLT2抑制剂组在发生低血糖风险、低血容量症风险、骨折风险、泌尿系感染风险和截肢风险方面，差异无统计学意义；而在发生生殖系感染和糖尿病酮症酸中毒方面高于安慰剂组，差异有统计学意义（表2）。

四、发表偏倚

SGLT2抑制剂组对复合心血管终点事件风险的Egger检验结果（t=-2.27，P=0.264）及Begg检验结果（Z=-0.52，P=0.602），均未显示纳入文献存在明显发表偏倚。

讨论

一、SGLT2抑制剂治疗T2DM心血管事件的获益

T2DM治疗的重要目标之一就是减少心血管并发症。近年，多项心血管结局试验（CVOT）的结果表明，SGLT2抑制剂在发挥降糖作用治疗T2DM的同时可带来心血管获益。本研究中纳入了3项观察SGLT2抑制剂心血管结局的RCT，分析其心血管获益及安全性，结果显示SGLT2抑制剂对T2DM合并高危心血管风险的患者有良好的心血管和肾脏保护作用，但在一定程度上增加了生殖系统感染风险和糖尿病酮症酸中毒风险。

在降糖疗效方面，SGLT2抑制剂与对照组比较，可以显著降低糖化血红蛋白0.44%（0.33%~0.58%），P<0.01，但是降幅较既往三期临床研究小，分析可能的原因为：（1）CVOT研究以评价药物的心血管安全性为主要终点结果，在设计中一般希望干预组与对照组的血糖尽可能接近，实施过程中允许调整干预组和对照组的治疗方案，因此可能并不反映SGLT2抑制剂的真实降糖效果；（2）研究过程中，部分受试者因死亡或其他严重事件退出研究或失访导致数据缺失，可能造成一定的偏倚。事实上，SGLT2抑制剂的降糖效果可能更为显著^［5］。一项早期的Meta分析结果显示，SGLT2抑制剂单药治疗52周的糖化血红蛋白降幅为0.6%^［6］；恩格列净单药治疗可以降低糖化血红蛋白达0.74%~0.93%，add-on治疗降低糖化血红蛋白达0.54%~0.73%^［7, 8］。

本研究中所纳入的3项大型RCT的研究对象均为合并心血管疾病或心血管风险高危的T2DM患者，SGLT2抑制剂组发生复合心血管终点事件风险显著低于对照组，RR值为0.89（0.83~0.96），P<0.01，提示SGLT2抑制剂可降低心血管高风险人群的主要不良心血管事件。此外，SGLT2抑制剂可降低糖尿病患者全因死亡风险，但在心血管死亡风险方面未显示出明显的获益。Zelniker等^［9］在柳叶刀杂志发表的Meta分析显示，在糖尿病患者中，SGLT2抑制剂可使心血管不良事件的发生率降低11%，并且伴有动脉粥样硬化的糖尿病患者获益更大，在心血管死亡风险方面SGLT2抑制剂亦可以获益；Zelniker等^［9］的研究与本研究在心血管死亡风险方面的差异原因可能与其采用固定效应模型而本研究采用随机效应模型有关。笔者纳入的3项原始研究具有异质性，提示不同药物在心血管死亡方面获益并不完全一致，目前的证据仅支持恩格列净具有降低心血管死亡和全因死亡风险的作用。此外，不同的研究设计以及所纳入的受试者个体差异也可能是影响研究结局的重要因素。

在心力衰竭住院风险方面，SGLT2抑制剂组显著低于对照组，并且纳入的3项CVOT结果一致表明，与对照组相比，3种药物均可降低心力衰竭住院风险。Sinha等^［10］还发现，与二肽基肽酶Ⅳ抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂相比，SGLT2抑制剂可更显著降低糖尿病患者的心力衰竭住院风险。SGLT2抑制剂组心肌梗死风险也明显低于对照组。此外，本研究亦证实SGLT2抑制剂亦可显著降低肾脏特异性复合终点风险。此前，Toyama等^［11］对SGLT2抑制剂在糖尿病伴慢性肾脏病患者心血管及肾脏安全性的Meta分析显示，在纳入的27篇文献共7 363例患者中，与对照组相比，SGLT2抑制剂可显著降低心血管死亡风险、非致命性心肌梗死及脑梗死风险和心力衰竭风险，这与笔者的研究结果基本一致。

综上所述，笔者证实SGLT2抑制剂能给糖尿病患者带来显著的心血管和肾脏获益，特别是降低复合心血管终点事件风险、全因死亡、心力衰竭住院、心肌梗死风险和肾脏特异性复合终点事件风险，但不同药物存在一定异质性。

二、SGLT2抑制剂治疗T2DM心血管事件的安全性

在安全性方面，有学者发现，卡格列净发生生殖器感染、尿路感染相关事件较安慰剂组高，但严重程度低，风险可控^［12］；笔者同样发现，SGLT2抑制剂组发生生殖系统感染风险高于对照组，因此，使用SGLT2抑制剂时患者应注意保持生殖器局部卫生以降低相关感染风险。本研究中还发现，SGLT2抑制剂组发生糖尿病酮症酸中毒风险高于对照组，这与李克柔等^［13］的研究观点一致。此外，卡格列净可增加骨折与截肢风险，原因尚不明确，可能与其显著影响循环血容量有关，使用时应注意多饮水和加强足部检查，尽量避免在骨折或截肢高风险患者中使用卡格列净。

三、本研究的局限性

笔者对SGLT2抑制剂治疗T2DM的心血管获益及安全性方面进行系统评价，虽然纳入的RCT只有3项，但均为高质量研究且样本量大。尽管如此，本研究仍存在几点不足：第一，各项研究纳入的患者所患心血管及肾脏疾病的基线资料不同，可能存在内在选择偏倚；第二，各研究中SGLT2抑制剂分子结构及使用剂量不同，可能导致研究间存在临床异质性；第三，各研究干预时程不同，也可能对结果产生影响；第四，由于条件所限，未能对患者年龄、性别、种族、心血管疾病病史等亚组进行进一步详细分析以获得更多有价值的信息；可能存在未进行亚组分析的影响因素及其他未知的潜在混杂因素，增加选择偏倚风险等。

综上所述，SGLT2抑制剂作为治疗T2DM的新型药物，在降糖效果好、低血糖风险小的同时具有额外的心血管和肾脏获益，展现出多效性，有较好的临床应用前景。目前认为SGLT2抑制剂发挥心血管保护作用的机制主要包括超级燃料学说、电解质因素、血流动力学改善、红细胞生成素增加、胰高血糖素升高以及抑制氧化应激和炎症等^［14］，但具体机制仍需进一步探索。不同药物存在临床异质性，目前尚缺乏来自中国的研究结果，期待未来有更多的研究能够明确该类药物的作用，为临床选择个体化治疗方案提供更多的中国证据。

参考文献略

来源：中华糖尿病杂志

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