人体肠道菌群与恶性肿瘤：肠道微生物群调节影响化疗药物的疗效和毒性（三）

本文转自 肿瘤代谢营养治疗

李苏宜 MD

肿瘤营养与代谢治疗科

 中国科技大学附属第一医院  

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动物实验发现，感染猪鼻支原体、或γ-变形菌可诱发吉西他滨耐药性的产生，取决于一种细菌长型的胞苷脱氨酶的表达；导入海氏肠球菌可以恢复了荷瘤抗生素治疗小鼠对环磷酰胺的反应；伊立替康与细菌β-葡萄糖醛酸酶选择性抑制剂共同给药可防止结肠损伤或出现腹泻。这些证据都说明，肠道菌群可以调节化疗药物的代谢，影响肿瘤患者对抗肿瘤化疗的反应性和毒性效应的易感性。肠道菌群可直接修饰或代谢化疗药物，与化疗药物相关毒性增加和治疗效果下降密切关联。

日本文献报告了5-氟尿嘧啶(5-FU)后出现与死亡相关的毒性病例就涉及拟杆菌属，这是肠道微生物群占优势的菌属物种，可抑制5-FU的降解致其在血液中的积累毒性。动物实验结果，类杆菌和粪肠球菌属和克氏菌属等因产生β-葡萄糖醛酸酶，导致伊立替康在肠道中的活性代谢物SN-38积累，引起腹泻发生。无菌的小鼠伊立替康给药后，肠道损伤比常规小鼠大，表明肠道菌群在这些副作用中的作用。5-FU疗法导致大鼠肠道菌群失调，葡萄球菌和梭状芽孢杆菌增多，和肠杆菌科、乳杆菌属和拟杆菌属的种类减少。多柔比星、5-FU或伊立替康等引起的肠粘膜炎与肠道和口腔微生物群的生物失调相关。微生物群落多样性和丰富度的降低，加剧肿瘤患者的严重副作用。采用营养支持或益生菌进行调节补充微生物群，可降低肿瘤患者的化疗毒性。

肠道菌群至少两种机制 ----- 远程免疫调节和/或淋巴器官中的细菌易位，影响化疗在黑色素瘤、肺癌，结肠和肉瘤等实体瘤的疗效。先前的动物实验发现，抗生素治疗诱导结肠癌和淋巴瘤的奥沙利铂(OXA)耐药性的出现，类似的结果在用环磷酰胺(CTX)治疗也有出现。可能因为调节肿瘤免疫微环境减少调节性T细胞(Tregs)，增加Th1和Th17细胞的方式造成。CTX与抗生素治疗引起的生物失调呈负相关，大肠杆菌从肠道转移到淋巴并诱导抗肿瘤所必需的Th1和致病Th17反应。而结肠中的肠道菌群以改善全身性Th1和Tc1的数量，提升CD8+细胞毒性T细胞亚群和肿瘤浸润淋巴细胞功能的机制，增加CTX的抗肿瘤作用。

抗肿瘤化疗本身还可以改变肠道菌群组成，致病原体的急剧增加和共生菌的减少。临床研究证实，化疗导致肿瘤患者的粪便样本细菌群落丰富度和多样性下降，甚至患者出现腹泻症状。肠道菌群的特定成员通过介导自噬在对5-FU治疗耐药过程中发挥重要作用，降低了结直肠癌细胞对5-FU的化学敏感性。提示肠道均群的低丰度与较低的对5-FU化疗的反应性关联。5-FU导致肠道菌群失衡，随后的炎症导致肠道粘膜炎加剧，并可能导致菌血症和脓毒症。

吉西他滨的降解是通过胞苷脱氨酶(CDD)转化为不活跃的代谢物二氟脱氧尿苷。吉西他滨的耐药性是由细菌CDD对吉西他滨的降解增加引起的，动物实验发现，环丙沙星可助力吉西他滨恢复抗肿瘤活性。从十二指肠逆行迁移可能是胰管腺癌细菌的来源，会增加手术期间肿瘤微环境细菌污染的风险，也导致吉西他滨的耐药性。

肠道微生物可能会通过化疗药物的微生物代谢，由肠道细菌β-葡萄糖醛酸酶引起的伊立替康的胃肠道毒性。CPT-11通过血浆、肠粘膜、肝脏和肿瘤细胞中的羧酯酶(CE)裂解侧链而激活为其活性形式(SN-38)，肝脏UGTA1和UGT1A9以及肝外UGT1A7在SN-38的解毒中起主要作用。伊立替康引起的延迟腹泻与代谢有关，肠腔中胆汁分泌的非活性形式SN-38G被肠内细菌ßglucuronidase转化为活性代谢物SN-38，直接引起肠粘膜损伤和腹泻。

无论针对革兰氏阴性菌还是革兰氏阳性菌，顺铂均具有抗生素作用，并可能诱发肠道菌群平衡的失调。顺铂导致肠黏膜完整性的丧失，致粘膜屏障的破坏，从而导致感染发生， 顺铂改变了的肠道细菌再次重组加速了肠上皮的愈合，可以改善全身炎症。肠道微生物也参与了顺铂耳毒性、粘膜炎和体重减轻等常见副作用的调节。蛋氨酸通过其抗氧化和抗炎特性和促有益菌的生长，而调节顺铂引起的肠道微生物群失衡，从而防护顺铂的毒性。肠道乳酸杆菌减少可能是导致观察到的顺铂相关副作用的体重减轻和心功能不全的可能机制，补充乳酸杆菌可防止体重减轻，恢复心功能。

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