【综述】糖尿病、肥胖与癌症——病理生理学及临床意义

早在1932年，科学家们就提出糖尿病与癌症之间可能存在联系^[1]。直到很久以后，在大规模登记和行政卫生数据库的帮助下，才有证据表明糖尿病与某些癌症高风险之间存在紧密而一致的联系。与糖尿病最相关的癌症是胰腺癌、肝癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌和膀胱癌，然而值得注意的是前列腺癌风险与糖尿病呈负相关^[2]。糖尿病与癌症之间的风险程度因癌症部位而不同。肝细胞癌、胰腺癌和子宫内膜癌与糖尿病相关的风险增加可能高达两倍，而其他癌症（如结肠癌和乳腺癌）的相对风险增加接近20% ~ 40%。糖尿病也与癌症的高死亡率相关，同时一些癌症的幸存者更可能在之后患有糖尿病。最后，都已证明癌症和糖尿病治疗会影响糖尿病和癌症相关结果的关系。

肥胖是2型糖尿病（Type 2 Diabetes，DM2）的主要危险因素，其炎症和内分泌作用被认为是解释糖尿病与癌症之间关系的核心机制。事实上，糖尿病的流行病学趋势与肥胖密切相关^[3]，肥胖与胆囊癌、食道癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肾癌和绝经后乳腺癌的高风险独立相关^[4-6]。也在体外、动物及人类研究中证明糖尿病特有的其他因素（如高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症）与肿瘤生长有关^[7,8]。

随着全球糖尿病及伴发肥胖的发病率持续上升，了解这种复杂关系及临床意义也变得越来越重要。本综述将总结糖尿病、肥胖与癌症之间关联的流行病学证据，描述这些关联潜在的病理生理机制，并讨论肥胖、糖尿病和癌症患者的临床意义。

2019年3月作者进行了PubMed搜索，无限制使用以下关键词：“肿瘤或癌症”和“肥胖”、“糖尿病”及“胰岛素抵抗”。作者还对合格文献的参考文献进行了单独审查，主要着重于最近的出版物（5年内），其他远期相关文献由作者自行选择。

肥胖和癌症风险

超重或肥胖的定义为体质指数（Body Mass Index，BMI）超过25 kg/m²（亚洲人为23 kg/m²），与许多非传染性疾病（如心脏病、卒中和DM2）的全球发病率和死亡率的增加有关，也是这些非传染性疾病的主要危险因素^[9]。男性和女性超重和肥胖的年龄标准化患病率接近40%，全球有超过20亿成年人受到影响^[10]。由于世界范围内饮食和体育活动模式的巨大变化，超重和肥胖率在过去几十年里急剧上升，预计在未来20年内还会继续上升^[11]。

肥胖是许多癌症的独立危险因素。有些研究报告近40%的癌症可归因于超重和肥胖^[12]。特别是子宫内膜癌、绝经后乳腺癌和结直肠癌，在肥胖引起的癌症中占60%以上^[13,14]。2018年，世界癌症研究基金会/美国癌症研究所（World Cancer Research Fund/AmericanInstitute of Cancer Research，WCRF/AICR）发表了一篇大型系统评价，除了上述部位的癌症外，也有强有力的证据表明肥胖与食管癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌、卵巢癌、甲状腺癌、多发性髓鞘瘤和肾癌有关^[15]（表1）。根据社会人口学因素，超重和肥胖对某些癌症风险可能有不同影响。美国一项大规模的全国性研究发现，与男性相比，女性癌症的人群归因比例更高（9.6% vs. 4.7%）^[16]。在其他研究^[14]和不同人群^[17,18]中也有报道肥胖相关的性别差异，很有可能是因为肥胖与女性相关的癌症关联更强。在较发达国家和社会经济水平较高的人群中，肥胖也与癌症风险较高有关^[17]。此外，人种似乎可以降低肥胖的风险，非西班牙裔黑人和白人的BMI与癌症之间的关联更强^[19]。

以BMI为特征的肥胖是一种衡量全身肥胖的指标，可能无法完全量化腹内脂肪在癌症风险中的作用。腹内脂肪组织越来越被认为是一种内分泌器官，分泌与癌症风险直接相关的激素和细胞因子 ^[20]。腰围（WaistCircumference，WC）和腰臀比（Waist-to-hipRatio，WHR）是估测腹内脂肪较好的替代指标^[21]。一些研究表明，与BMI相比，WC和WHR与癌症风险的相关性更强^[22-24]。在前列腺癌中，高BMI与前列腺癌风险降低相关，而WC升高与其风险增加相关^[25]。

长期体重增加也可增加癌症风险，进一步支持二者之间存在直接联系。例如，一项观察性研究的 Meta分析报告，体重每增加5 kg，患子宫内膜癌、卵巢癌、绝经后乳腺癌、结直肠癌（男性）和肾癌的风险就会增加。有趣的是，成人体重增加与绝经前乳腺癌、结直肠癌（女性）、胰腺癌和甲状腺癌的风险增加无关^[12]。另一项来自美国3850名成人的数据显示，每年体重增加1磅，所有癌症的风险增加38%，女性风险最高^[26]。

乳腺癌与肥胖的关系取决于绝经状态。大量证据均表明，高BMI与绝经后乳腺癌发病率^[27,28]、乳腺癌早发和无癌生存率降低^[29]之间存在正线性关系。此外，多项研究证实，早在18岁时体重增加而非成年后体重持续增加可能是绝经后乳腺癌更大的危险因素^[28,30,31]。肥胖、体重增加与绝经前乳腺癌之间的关联性较小。有趣的是，年轻时的体重增加与绝经前乳腺癌的风险降低有关^[30,32,33]。最近，一项针对758952名绝经前女性的大型研究发现，与最低BMI（BMI < 17 kg/m²）相比，BMI最高（≥ 35 kg/m²）的女性患绝经前乳腺癌的风险降低76%^[34]，雌激素和孕激素阳性的乳腺癌与早期肥胖的负相关更为明显。研究人员还报告了一种“量效关系”，即BMI每增加5个单位，乳腺癌风险就会降低12%~ 23%。最近一项使用护士健康研究数据的研究发现，虽然从18岁开始BMI的变化会增加绝经后患癌风险，但成年早期的体重增加不会影响绝经前乳腺癌的风险^[31]。

趋势显示在较年轻时即诊断出^[35]越来越多的癌症，尤其是肥胖相关的癌症，有人认为在生命早期肥胖率的增加可以在一定程度上解释这些趋势。例如，先前结肠癌的发病率在67岁时达到高峰，而现今在50岁以下的成年人中更常见 ^[36]。此外，20 ~ 40岁成年人的发病率也在上升^[37-39]。年轻人BMI的增加趋势与结肠癌发病率的增加密切相关，表明肥胖和相关的危险因素（精加工食品、低体力活动）在一定程度上可以解释这些趋势^[40]。值得关注的是，年轻的结直肠癌患者可能进展更快且结果更差，部分原因是没有对这个年龄组进行常规筛查^[41]。同样，结直肠腺瘤作为结直肠癌前病变在年轻肥胖人群中也更为常见^[42]。美国最近的一项研究证实了这一趋势，从1995年 ~ 2014年，根据25个以人口为基础的国家登记库，年轻人（25 ~ 49岁）中与肥胖相关癌症的发病率显著增加，且发病率增长更为迅速^[43]。

减重对癌症风险的影响

越来越多的证据表明，减重与降低肥胖相关癌症的风险有关。在爱荷华州女性健康研究的一个前瞻性队列中纳入超过20000名女性，其中刻意减肥20磅或以上的女性患肥胖相关癌症的风险比未减肥的女性低14%^[44]。女性健康倡议研究最近发现，与体重稳定的肥胖女性相比，刻意减肥的肥胖女性子宫内膜癌风险降低54%^[45]。同时也发现代谢手术与降低癌症风险有关。最近一项大型回顾性队列研究纳入了22000名接受代谢手术的患者，评估了代谢手术和减肥对癌症风险的影响^[46]。随访3.5年后发现，总体癌症风险降低了33%，肥胖相关癌症（乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌）降低了41%。同一团队的一项早期研究报道，癌症发病率的降低与代谢手术无关，而与体重减轻直接相关^[47]。

关于特定部位的癌症，美国凯撒集成健康数据表明，在代谢手术后，绝经前[风险比（Hazard Ratio，HR） = 0.72；95% CI = 0.54 ~ 0.94]和绝经后（HR = 0.55；95% CI = 0.42 ~ 0.72）乳腺癌风险均降低^[48]。尚不明确减肥手术与结直肠癌风险之间的关联。令人惊讶的是，瑞典一项针对15095名代谢手术患者的大型研究发现，减肥手术后患结直肠癌的风险增加^[49]，但这一观点并没有在最近的一项英国研究中得到证实^[50]。值得注意的是，上述瑞典的研究并没有区分结肠癌和直肠癌，而二者与肥胖的关联性不同。一项区分了结肠癌和直肠癌的研究发现，代谢手术使结肠癌风险降低，但直肠癌风险没有降低^[46]。虽然观察性研究结果支持减重对降低癌症风险的潜在作用，但目前缺乏随机对照试验的数据。此外，评估减重程度与方法以优化癌症预防的研究对于指导临床和人群干预是必要的。

胰岛素抵抗、糖尿病前期与癌症风险

作为肥胖和DM2前期的共同表现，胰岛素抵抗被认为是导致肥胖相关癌症风险的关键因素。胰岛素抵抗的临床表现包括向心性或腹型肥胖、黑棘皮病、血脂异常、高血压、女性多囊卵巢综合征，甚至有轻度高血糖^[51]。最初，胰岛素抵抗与代偿性高胰岛素血症有关，代偿性高胰岛素血症可早在糖尿病发病长达18年前出现^[52]。

流行病学研究试图通过评估糖尿病诊断前，也就是已知胰岛素水平升高时期的癌症风险来研究高胰岛素血症和癌症的关系^[52]。Onitilo等人用美国数据进行的两项研究发现，与未患糖尿病的人相比，在糖尿病患者确诊前的10年里，患乳腺癌的风险增加了16%^[53]，在糖尿病发病前男性患结直肠癌的风险增加了28%^[54]。有趣的是，两个研究均未发现糖尿病确诊之后乳腺癌或结直肠癌的风险增加。本研究团队在加拿大进行的一项基于群体的研究评估了糖尿病与癌症之间的时间相关性，方法是在糖尿病诊断前后的3个时间点，即糖尿病诊断前10年、糖尿病诊断后3个月和糖尿病诊断后10年，将糖尿病患者的癌症风险与无糖尿病个体进行比较 ^[55]。与Onitilo等人的报道相似，我们发现糖尿病患者在糖尿病前10年内被诊断出癌症的可能性增加了23%，胰腺癌和肝癌是这一时期最常见的癌症。此外，糖尿病诊断后癌症风险增加仅见于诊断后的头3个月，而在随后的10年中并没有持续增加^[55]。其他研究也发现了类似的趋势^[56,57]。这些发现归因于可能的检出偏倚和原发病偏倚，这将在流行病学研究的方法学思考的章节予以讨论。因为危险因素暴露和临床可检测癌症之间的潜伏期可能长达数年，所以糖尿病诊断后不久癌症的激增也支持了高胰岛素血症在糖尿病前期癌症发展中的潜在作用^[58]。

妊娠糖尿病（Gestational DiabetesMellitus，GDM）是一种独特的糖尿病前期阶段，因为它是随后糖尿病风险增加的早期标志，并通常是潜在胰岛素抵抗的标志^[59]。大量研究关注有GDM病史女性的癌症风险，但是结果并不一致。以色列一项对超过10万名女性的研究表明，在平均12年的随访中，与无GDM的女性相比，GDM女性患恶性肿瘤（子宫内膜、卵巢、乳腺、宫颈）的风险增加了70%^[60]。然而，加拿大一项平均随访期较短（8年）的研究表明，与无糖尿病孕史的女性相比，妊娠期患有GDM的女性患甲状腺癌的风险增加，患乳腺癌的风险则显著降低^[61]。同样，护士健康倡议的一项研究也报告了平均随访22年后GDM病史与乳腺癌之间负性相关^[62]。后两项研究中GDM与乳腺癌之间的负性相关可以解释为：他们所随访的基本为在糖尿病和肥胖女性中相对低发的绝经前乳腺癌^[63]。最近，对11项观察性研究进行的 Meta分析得出结论，GDM与乳腺癌的总体风险增加无关；不过，在某些情况下，GDM可能与乳腺癌风险降低有关^[64]。与之相反，一项研究发现，两次或两次以上伴有GDM的妊娠使乳腺癌风险增加68%^[65]。GDM和孕期之间体重的反复增加有可能通过长时间暴露于胰岛素抵抗而成倍增加乳腺癌的风险，这也可能是女性糖代谢异常风险较高的一个标志。然而，还需要进一步的研究来更好地理解其内在机制。

糖尿病与癌症风险

已经有大量流行病学研究评估了与DM2相关的癌症风险。早期研究表明，糖尿病与结直肠癌风险增加35%^[66]、胆管癌风险增加60%^[67]、乳腺癌风险增加25%^[68]及胰腺癌风险增加82%^[69]相关。然而，这些较久远的发现并不一致，并且受到重要的方法学因素限制，这些因素增加了偏倚或虚假观察的可能性（见下文中流行病学研究的方法学思考的讨论部分）。最近，研究人员已在尝试将因果关系与可能的混杂作用或偏倚的关联分离开来。2015年，Tsilidis等人发表了一篇关于糖尿病与癌症观察性研究的 Meta分析，在考虑到研究质量和异质性的情况下详细总结了糖尿病与癌症之间较为可信的关系^[70]。排除不太可信的相关文献后，作者展示了糖尿病与乳腺癌、直肠癌、子宫内膜癌和胆管癌风险增加之间的一致关系^[70]，总风险估计值为1.20 ~ 1.97。作者还注意到，鉴于其研究中方法学的影响，仍不确定先前报道的糖尿病与其他癌症（如肾脏、胰腺、肝细胞、胃和甲状腺）之间的正相关。

前列腺癌与糖尿病之间的关系是独一无二的，因为它是唯一一种糖尿病对其具有保护作用的癌症。收集了45项观察性研究的最新 Meta分析表明，糖尿病男性患前列腺癌的风险比无糖尿病男性低14%^[71]。从生物学上讲，这是由这样一个事实支持的：一些患有糖尿病的男性血循环中的雄激素水平可能较低，而使前列腺癌细胞的刺激减少且减缓生长^[72]。也有证据表明，患有糖尿病的男性血液循环中前列腺特异性抗原（Prostate-specific Antigen，PSA）水平较低，这是一种有争议的用于筛查前列腺癌的肿瘤标记物，这将导致男性前列腺癌的检出率较低^[72]。

流行病学研究也评估了血糖与癌症风险之间的关系。韩国一项基于群体的大型研究评估了空腹血糖、糖尿病状况和结肠癌风险之间的关系^[73]。即使低于糖尿病阈值，空腹血糖与癌症风险之间也存在显著的直接关系。然而，仅在基线的1个时间点进行血糖测试不能反映持续高血糖。

由于肥胖是DM2的一个主要危险因素，评估糖尿病患者癌症风险的研究必须将肥胖作为潜在的危险因素中介。对于子宫内膜癌，肥胖被证明是糖尿病和癌症之间关联的一个有效强化因素，与单纯糖尿病患者相比，糖尿病合并肥胖患者的风险更高^[74]。目前还缺乏对其他部位癌症的此类相关性进行评估的研究。最近，Pearson Stuttard等人发表了一篇文章，试图评估糖尿病和高BMI对癌症发病率的独立和合并影响^[75]。基于已发表的 Meta分析、WCRF和IARC出版物中糖尿病、肥胖与特定部位癌症的相关风险，他们计算了肥胖和糖尿病引起的癌症的人群归因分数。他们估计2012年5.7%的癌症归因于肥胖和糖尿病，肥胖导致的癌症几乎是糖尿病的两倍。

有趣的是，糖尿病患者的BMI与癌症之间并不总是呈线性相关。例如，中国一项基于群体的大型队列研究评估了年龄（< 60岁或 > 60岁）和性别分层的男女人群的癌症风险。作者报道60岁及以下糖尿病患者的癌症风险呈U型曲线，BMI四分位数最低和最高的人群卒中风险最高，而BMI与在60岁以上人群中的癌症则呈线性相关^[76]。对于年龄大于60岁的女性，BMI与癌症风险之间为线性、量效关系。

很少有研究支持1型糖尿病（Type 1 Diabetes，DM1）与癌症之间的相关性。由于DM1的特征是胰岛素缺乏而不是胰岛素抵抗，因此在评估DM1患者癌症风险的流行病学研究中，我们可以将高血糖的影响与高胰岛素血症的影响剥离开。2018年发表了一份评估DM1患者癌症风险的流行病学研究的系统回顾和Meta分析，其中纳入了15项研究（13项队列研究，两项病例对照研究）^[77]。在一个随机效应模型中，DM1组与非DM1组癌症风险增加的总优势比（Odds Ratio，OR）为1.29（95% CI = 1.09 ~ 1.52），甲状腺癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌和肾癌的风险增加。1型糖尿病与乳腺癌风险降低的相关性具有边界显著性[相对风险度（Relative Risk，RR） =0.91；95% CI = 0.86 ~ 0.95]。外源性胰岛素治疗、胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factor，IGF）1水平的升高、性激素的变化以及肥胖和后期胰岛素抵抗的出现都是DM1患者癌症风险略有增加的潜在机制。一些研究还提示，在DM1发病后的第一年内，癌症诊断风险的增加最大，表明可能存在检出偏倚^[78]。总体而言，这些研究中的DM1患者比DM2患者更加年轻，故需更多的长期随访研究来证实这些发现。

糖尿病也与癌症后较高的死亡率有关，但没有与癌症风险的相关性那么强^[70]。较早的Meta分析表明，糖尿病患者罹患癌症^[79]、乳腺癌^[80]和结直肠癌^[81]的死亡率较高、预后较差。最近，新兴危险因素协作组（Emerging Risk Factors Collaboration，ERFC）对97项前瞻性研究进行了汇总分析，发现糖尿病会使大多数癌症死亡率显著增加达25%^[82]（表1）。大多研究仅限于全因死亡率，很少纳入预后因素，比如糖尿病患者可能有更加严重的癌症进展分期，尤其是女性乳腺癌患者^[83]。

虽然有报道称糖尿病患者的癌症死亡率增加^[84,85]，但结果并不一致^[81,86]。我们团队最近的一项研究发现，糖尿病并发乳腺癌的患者与没有糖尿病的患者有相似的癌症生存率，但是有更高的全因死亡率^[87]。这些发现提示糖尿病对非癌死亡率的影响可能大于对癌症预后和生存率的影响。

鉴于降糖药对胰岛素和葡萄糖的调节作用，已有许多研究探讨了这些药物对癌症风险及预后的潜在影响。因为2005年的一项早期观察研究报告二甲双胍降低了糖尿病患者的癌症风险，所以其是第一个被深入研究的药物^[88]。此外，由于二甲双胍通过间接（胰岛素介导）和直接（增加AMPK活化，降低mTOR信号传导）途径^[89,90]的抗肿瘤作用在生物学上的可行性，关于二甲双胍对癌症风险、预后和死亡率影响的研究激增。最初，研究报告二甲双胍大大降低了癌症风险和死亡率，但方法学问题引起了人们的关注，诸多干扰偏倚明显导致了过高的风险估计^[91]，包括死亡时间偏倚、健康者偏倚、文献中被大量提及的其他与时间相关的偏倚^[92]。随后几项恰当处理了这些偏倚的研究表明二甲双胍与癌症风险或死亡率之间没有相关性^[93-95]。尽管如此，但仍有支持二甲双胍抗肿瘤作用强有力的生物学证据，因此，目前有许多正在进行的临床试验，包括一项早期乳腺癌二甲双胍与安慰剂的大型III期随机试验^[96]，这些试验继续评估二甲双胍作为辅助药物在癌症治疗中的潜在疗效。

仍不确定磺脲类药物与癌症风险之间的关系。虽然尚未发现磺脲类药物的直接致瘤性，但一些研究表明磺脲类药物会增加癌症风险^[97,98]，而其他研究则没有^[99]，有些研究甚至发现磺脲类药物具有保护作用^[100]。因为已经不再将磺脲类药物用于临床验证，所以对这些药物研究而言，主要的挑战仍然是在设计时找到合适的对照组，并关注适应症偏倚和健康偏倚。

最初人们担心外源性胰岛素与癌症风险增加有关，2009年在Diabetologia上同时发表了4项研究^[101-104]，报告了胰岛素治疗与癌症风险相关。然而，在仔细矫正了方法学方面的问题之后，最近的流行病学研究并没有发现胰岛素，尤其是胰岛素类似物与癌症之间的关联^[105,106]。甘精胰岛素初始干预转归研究（The Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention，ORIGIN）对甘精胰岛素与安慰剂治疗心血管疾病的疗效进行了随机对照试验，将癌症作为第二终点评估了其风险。在平均随访6.3年后，研究者没有发现使用甘精胰岛素会增加患癌症的风险^[107]。对该研究的质疑包括：癌症不是主要终点，且鉴于癌症发展的潜伏期较长，随访期不足以评估癌症风险^[58]。虽然体外研究支持外源性胰岛素可能具有促分裂效应的假设，但流行病学研究并没有支持这一假设的结论。

与二甲双胍和胰岛素类似，噻唑烷二酮类药物（Thiazolidinediones，TZDs）增加癌症风险的可能性也广受争议。尤其是2011年，食品药品监督管理局就吡格列酮发出警告^[108]，此前的早期研究显示吡格列酮有较高的膀胱癌风险，尤其是服用超过两年的患者^[109]。从那时起，这一领域出现大量研究，最近的 Meta分析报告吡格列酮会较小增加膀胱癌的风险但具有统计学意义^[110]。同样，罗格列酮也增加膀胱癌的风险^[111]。不过，TZDs很少用于临床，在法国，由于担心心力衰竭和心肌梗死的风险增加，TZDs甚至已经从市场上消失。

肠促胰岛素类药物是一类新的降血糖药物，包括胰高血糖素样肽-1（Glucagonlike Peptide-1，GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制剂。虽然最初人们担心肠促胰岛素类药物会增加胰腺癌风险，GLP-1受体激动剂也会增加甲状腺髓样癌风险，但这些情况在最近的研究中尚未得到证实^[112-114]。最近的一项 Meta分析未发现DPP-4抑制剂与任何类型癌症之间有关联^[115]。然而，另一项来自英国临床实践研究数据链（Clinical Practice Research Datalink，CPRD）的大型观察性研究表明，DPP-4抑制剂使用者患胆管癌的风险增加了77% ^[116]。尽管癌症发生的绝对数量很低（随访103362人年有27例），但由于存在解释这种关联的生物合理性，需要进一步的研究来调查这些发现。特别是GLP-1水平升高（内源性和外源性）与胆管细胞凋亡减少和增殖增加有关^[117,118]。最近，也有临床前期数据提示，GLP-1受体激动剂治疗可能促进结肠肿瘤生长，但其并未在任何人类研究中发现^[119]。

钠-葡萄糖共转运蛋白2（Sodium Glucose Co-transporter 2，SGLT2）抑制剂是最新一类口服糖尿病药物。在动物模型中，某些SLGT2抑制剂与乳腺^[120]、肾上腺、睾丸和肾肿瘤^[121]有关。然而，来自临床验证的安全性数据和最新的Meta分析并未发现SGLT2抑制剂与癌症总体风险之间存在关联^[122]。有研究称恩格列净增加了膀胱癌的风险^[122]，在临床验证中，达格列净也存在膀胱癌发生率失衡的问题^[123]。鉴于在临床上SGLT2抑制剂尚属较新的药物，有必要对其与癌症的关系进行进一步研究。

流行病学研究的方法学思考

迄今为止，大多数评估糖尿病癌症风险的研究均为观察性，因此容易受到某些偏倚的影响。已经广泛研究并识别糖尿病患者癌症风险研究中存在的特殊偏倚^[124,125]。本次讨论将集中在与反向因果关系/原发病偏倚、检出偏倚和易感人群耗减的问题上。反向因果关系/原发性偏倚指一种情况的症状也是日后出现的潜在第二种情况的迹象，且这两种情况有因果联系^[126]。原发病偏倚在研究可能出现高血糖的癌症（如胰腺癌、肝细胞癌）时尤为明显。在这种情况下，因尚未被确诊的潜在恶性肿瘤的代谢压力所致的高血糖症可能被新诊断为糖尿病^[127]。同样，检出偏倚是指在新诊断为糖尿病的患者中检测出癌症的可能性增加是因为医疗监护的增加导致了筛查项目的增加（如乳腺摄影、结肠镜检查/粪便隐血检测等）^[56,57]。

多项研究通过观察糖尿病诊断的特定时间点（如3个月、6个月、1年）的癌症风险，展现了反向因果关系/原发病偏倚和检出偏倚的证据^{[55-57,128-130]}。所有研究发现的癌症风险在诊断后前3个月内最高，可以用检出偏倚或原发病偏倚来解释。有趣的是，大多数研究报告显示，在诊断糖尿病后，胰腺癌的风险会下降，但不会消失。这表明虽然反向因果关系/原发性偏倚解释了部分关联，但糖尿病与胰腺癌之间也可能存在因果关系。相反地，有研究表明某些癌症（如肺癌、膀胱癌）风险在最初的糖尿病诊断期后消失^[55,127]，提示那些观察到的关联主要源自检出偏倚。因此，研究人员在设计这些研究时必须严谨，可通过纳入间隔期来最大程度地减少这些偏倚^[125]。

随着糖尿病持续时间的延长、癌症风险随之降低的另一种解释是易感人群耗减或风险竞争的概念。这是指风险最高的个体在暴露于危险因素后早期就会发生癌症，而导致随着时间的推移易患癌症的患者数量减少的现象^[131,132]。因此，正如许多研究报道的那样，糖尿病与癌症之间的关联可能会随着时间的推移而减弱^[55,130,131]。随着时间的推移，糖尿病患者死亡风险的增加也导致其癌症风险相对于非糖尿病患者下降^[131,132]。

脂肪组织

脂肪组织，特别是腹内脂肪，越来越被认为是分泌脂肪因子^[133]、炎性细胞因子和通过雄激素外周芳香化分泌雌激素的重要内分泌器官^[134]。大量腹内脂肪会导致脂质中间体增加、瘦素增加和瘦素抵抗 ^[135]、胰岛素信号通路受损、胰岛素抵抗^[136,137]以及由于结合IGF的结合球蛋白水平降低而导致血循环IGF升高^[138]（图1）。肥胖增加还导致循环脂联素减少，它是一种重要的脂肪因子，可降低游离脂肪酸水平、改善血脂及减少炎症细胞因子^[139]。这些代谢紊乱（包括细胞增殖和迁移、血管生成和细胞凋亡减少^[13,140,141]）都与致癌机制有关。还有证据表明炎症标志物增加，特别是肿瘤坏死因子α、白介素-6、白介素-1和C-反应蛋白，也可能促进癌变^[142]。除了这些机制之外，共同的危险因素，如久坐不动的生活方式和过量的热量摄入，也可能通过产生活性氧促进有丝分裂^[143]。

与大多数癌症相比，肥胖与绝经前乳腺癌之间存在着一种反向关系，目前人们对这种关系的了解还不多。虽然儿童肥胖与青春期提早发育、生长高峰期减慢和青春期节奏有关，但也有人认为这可能有助于降低乳腺癌风险^[34,144]。其他理论认为，早期肥胖导致乳腺细胞分化的积极变化，包括肿瘤抑制基因^[145]的表达及早期肥胖影响长期的IGF-1^[146]和瘦素水平^[147]，从而对绝经前乳腺癌风险产生保护作用^[146]。目前尚不清楚的是为什么这种保护性关联在绝经后乳腺癌中被逆转以及为什么在其他癌症中没有发现。

高胰岛素血症

当胰岛β细胞不能分泌足够的胰岛素来维持血糖正常时，就会发生DM2，并且通常会在胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症出现之前出现^[148-150]。大量前瞻性研究表明，这种代偿性高胰岛素血症至少在糖尿病发病前6年开始（在某些情况下，可能在诊断糖尿病18年前就出现）^[52]，并且胰岛素产生的峰值出现在糖尿病前3 ~ 4年左右，随后在诊断前两年内显著下降^[148]。

高胰岛素血症被认为是糖尿病患者癌症风险的一个关键因素。有足够的证据支持胰岛素水平升高与乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌和子宫内膜癌风险之间的关联^[151,152]。来自国家健康和营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）的一项大型研究（包括9000多名受试者）表明，高胰岛素血症（定义为空腹胰岛素水平 > 10 μIU/mL）可使癌症死亡风险增加两倍，即使在非肥胖人群中也存在这种相对风险的增加^[153]。胰岛素可能通过直接和间接机制降低循环IGF结合蛋白的水平，导致过量的IGF-1和IGF-2^[146]，促进癌症的发生（图1）。胰岛素和胰岛素样生长因子信号通过RAS/RAF/MAPK激酶/ERK级联作用影响细胞存活和增殖^[154]。乳腺、结肠、肺、卵巢和甲状腺肿瘤表达高水平的胰岛素受体^[155,156]，特别是认为胰岛素A受体变异介导了过量胰岛素对癌变的直接影响^[156]。值得注意的是，与通过胰岛素受体途径进行的代谢信号传导相反，在高胰岛素血症的情况下乳腺肿瘤中表达的胰岛素受体并未下调^[8,157]，因此促进了高胰岛素血症诱导的直接信号传导和肿瘤生长^[158]。同样，在结直肠癌中，有证据表明胰岛素受体激活也导致肿瘤生长^[159]，并且也已证明基于IGF的胰岛素受体信号和通过胰岛素受体通路失调的肠道炎症过程是肿瘤发生的中心^[160]。最后，有证据表明胰岛素上调细胞代谢活性，从而导致氧化应激和DNA损伤并促进肿瘤的发生^[161]。

高血糖

葡萄糖是增殖细胞内代谢的重要底物。高血糖对癌细胞有直接和间接影响，可导致癌细胞生长和增殖（图1）。沃伯格效应很好地描述了癌细胞通过增加葡萄糖摄取、依赖有氧糖酵解来产生能量，代替了更有效的氧化磷酸化供能^[162]。这是由于癌细胞线粒体受损，通过一种代偿策略最大限度的产能来满足细胞快速增殖的需求^[163]。研究表明，由于这种能量产生方式，癌细胞摄取高浓度的葡萄糖^[164]。同样也有证据支持葡萄糖可以直接作用于癌细胞增殖^[165-167]、癌细胞抗凋亡^[168]和癌细胞侵袭^[167,169]。如前所述，高血糖可以间接导致胰岛素和IGF水平的相互调控，对癌细胞增殖和转移有直接影响。关于高血糖对肿瘤生长的独立作用以及高血糖对肿瘤生长的影响是否主要依赖于高胰岛素血症和其他炎症标志物仍存在许多争议^[134,170]。2016年的一项Meta分析评估了空腹血糖、胰岛素和胰岛素抵抗[使用稳态模型评估胰岛素抵抗（Homeostasis Model of Risk Assessment-Insulin Resistance，HOMA-IR）]与结直肠癌风险的相关性^[171]。在回顾了35项研究后，作者发现所有这些葡萄糖代谢标志物都与结肠癌风险的增加显著相关，其中HOMA-IR对结肠癌风险的影响最大。虽然这项研究没有完全阐明高血糖在结肠癌风险中的直接作用，但它确实强调了葡萄糖代谢标志物（包括高血糖）作用的复杂性。

前列腺癌的独特之处在于患有糖尿病的男性患前列腺癌的风险似乎降低了^[71]。最近一项对15项观察研究进行的 Meta分析显示，糖尿病男性中的高血糖与前列腺癌风险较低相关^[172]，进一步支持了糖尿病与前列腺癌之间的反向关系。糖尿病和前列腺癌之间的反向关联的解释包括糖尿病患者的循环雄激素水平^[173]和PSA水平^[174]降低。虽然最初认为降糖药，尤其是二甲双胍，有助于糖尿病与前列腺癌之间的反向联系，但最近的研究和 Meta分析并不支持这种联系^[175]。有趣的是，尽管糖尿病与前列腺癌之间存在反向关联，但肥胖与前列腺癌风险增加和侵袭性增加有关^[176]。

孟德尔随机化是一种用以解决偏倚和混杂作用的研究方法，以此来加强暴露和结局之间因果关系的证据。孟德尔随机化使用基因型差异作为暴露于某些危险因素的工具变量，同时基因型差异是在出生时确定的，并在整个生命中保持不变。由于基因型差异在受孕时是随机分配的，并且它们与暴露的关系通常独立于其他因素，因此可以通过最小化不可测量偏倚的影响来支持危险因素对健康结局的因果推论^[177-179]。由于全基因组关联研究（Genome-wide Association Studies，GWAS）已经描述了常见的基因多态性，孟德尔随机化研究利用了非常大的数据库提供的精确结果^[180]。

为了能够更好地阐明糖代谢异常的各种临床组分（如肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病）与癌症风险之间的关系，孟德尔随机化方法在糖尿病和癌症领域的应用引起了人们的极大兴趣。Gao等人^[181]利用32项研究的GWAS数据确定了出生体重、儿童和成人BMI以及成人腰臀比的遗传差异，随后采用孟德尔随机化分析来确定这些肥胖相关差异与乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌和结直肠癌风险之间的关系^[181]。该组研究的其他肥胖相关差异与癌症风险无关。成年期BMI与乳腺癌的负相关研究结果与以往的流行病学研究结果^{[27,28,30,31]}相反。作者认为BMI的遗传差异更能反映生命早期的BMI，而不考虑导致后期体重增加的环境因素^[182]。成人体重增加与乳腺癌风险密切相关，因此本研究强调了孟德尔随机化研究的一些局限性。其他关于乳腺癌的孟德尔随机研究也显示了类似的发现，包括乳腺癌风险与BMI增加之间的负相关^[183]。然而，在一项将肥胖进一步分解为代谢成分的研究中，发现肥胖与乳腺癌的风险以及两小时血糖和空腹胰岛素水平的升高呈正相关^[184]。这些数据支持高胰岛素血症和葡萄糖耐量在乳腺癌发生发展中的作用。这些研究还揭示了肥胖与乳腺癌之间关系的复杂性，以及需要进一步研究来确定成年后体重增加对乳腺癌风险的作用^[28]。

关于其他癌症部位，最近一项采用孟德尔随机化方法的研究报告了肾细胞癌风险与高BMI、空腹胰岛素升高和胰岛素抵抗之间呈正相关^[185]。有趣的是，糖尿病、β细胞功能障碍和空腹血糖的差异与肾癌风险增加无关。胰腺癌的研究也报告了BMI增加与空腹胰岛素之间的强烈因果关系，同样，与糖尿病和空腹血糖相关的胰腺癌风险没有增加^[186]。与乳腺癌相关的数据相比，这些研究支持高胰岛素血症在肾癌和胰腺癌风险中的主要因果作用，同时不强调高血糖和糖尿病的作用。

孟德尔随机化研究为我们提供了肥胖、糖代谢与癌症风险之间因果关系的独特信息。然而，研究结果受到所用方法稳健性的限制，应结合其他流行病学研究结果加以解释。最重要的是，这些研究不能分离暴露的“关键时期效应”，只适合于研究具有遗传成分的暴露^[178]。

有新的证据表明，糖尿病与癌症之间存在双向关系，癌症幸存者可能也会增加患糖尿病的风险。这种关系归因于两种情况之间的共同危险因素以及癌症治疗的效果，并且已经在儿童和成年癌症幸存者中显示出来。

儿童癌症

儿童癌症的长期生存率接近85%，因此儿童时患癌的成年幸存者代表着一个稳定增长的人群。长期队列研究[如儿童癌症幸存者研究（Childhood Cancer Survivor Study，CCSS）^[187]和英国儿童癌症幸存者研究（British Childhood Cancer Survivor Study，BCCSS）^[188]]有助于确定儿童癌症治疗后的长期健康预后。糖尿病是儿童癌症^{[187,189-191]}治疗后出现的一种晚期效应。第一项研究来自CCSS组，据报道，与兄弟姐妹对照组相比，儿童癌症幸存者患糖尿病的风险增加了80%^[189]。值得注意的是，糖尿病风险与BMI和体力活动水平无关，提示在发展成糖尿病的过程中，癌症相关及癌症治疗相关存在潜在的危险因素。接受全身放疗（OR = 12.6）、腹部放疗（OR = 3.4）和头颅放疗（OR = 1.6）的人患糖尿病的风险最高。目前有两项大规模的基于人群的研究，一项是在斯堪的纳维亚半岛进行的研究，另一项是我们的研究小组最近在加拿大进行的研究，两项研究都表明，与一般人群中年龄和性别匹配的对照组相比，儿童癌症成年幸存者患糖尿病的风险增加了60%^[190,191]。患糖尿病风险最高的儿童癌症有Wilms瘤、白血病、中枢神经系统肿瘤、生殖细胞肿瘤和霍奇金淋巴瘤^[190,191]。

儿童期最常见的癌症治疗方法是结合全身化疗和全身、胸部/腹部或脑部放射治疗。由于下丘脑肥胖介导的途径和生长激素缺乏，头颅放疗可能导致胰岛素抵抗^[192]，而腹部和全身放疗和烷基化剂化疗药物^[189,193]与直接引起胰腺损伤从而导致胰腺β细胞功能障碍有关^{[187,189,194,195]}。脂联素、瘦素和抵抗素水平变化引起的胰岛素抵抗也与腹部放疗相关^[196,197]。一旦治愈儿童期癌症，幸存者会有显著的身体和心理社会病态，并且有证据表明他们会有不健康行为（吸烟、饮酒、不健康饮食和体力活动减少）^[198]，这也可能导致他们患糖尿病的风险增加。

青少年和青年（Adolescent and Young Adult，AYA)癌症

在AYA癌症幸存者中，患糖尿病的风险似乎也在增加，这是一个相对缺乏研究的癌症幸存者群体^[199]。经常使用大型儿童癌症研究的子集分析来推断有关AYA幸存者的远期效应。丹麦最近一项基于人群的研究通过就医记录评估结局，探讨了32548名AYA癌症幸存者队列中内分泌迟发效应的风险^[200]。研究人员报告，与普通人群相比，AYA癌症人群患糖尿病的风险增加了29%，并且发现糖尿病是该人群就医的主要原因之一。关于特定AYA癌症后糖尿病风险的研究也报告了霍奇金淋巴瘤患者^[201]和接受睾丸癌主动脉旁放射治疗的男性患者^[202]糖尿病风险增加。没有研究评估乳腺癌或甲状腺癌后糖尿病的风险，而乳腺癌和甲状腺癌是这一年龄组的两种常见癌症，尤其是在AYA癌症的幸存者中。

成人癌症

在成年期接受癌症治疗后，患糖尿病的风险也会增加。由于糖尿病与许多肥胖相关的成年癌症之间通常存在共同的危险因素，因此在癌症幸存者中发现特定的糖尿病危险因素一直是一项挑战。一项韩国大型研究评估了任何实体癌症在癌症治疗后的糖尿病风险，发现与非癌症对照组相比，癌症幸存者的糖尿病风险总体增加了35%^[203]。虽然风险在前两年最高，但在癌症发生后10年风险仍然升高（HR = 1.19；95% CI = 1.00 ~ 1.43）。尽管胆囊癌、肺癌、血液系统肿瘤、乳腺癌、胃癌和甲状腺癌也与糖尿病风险增加显著相关，但是胰腺癌、肾癌和肝癌幸存者的风险最高。

关于特定的癌症部位，据报道，在结直肠癌和乳腺癌之后糖尿病的风险增加。一项基于加拿大人群的大肠癌幸存者大型研究发现，与非癌症对照者相比，癌症发生后第一年内患糖尿病的风险增加了53%，并且这种风险在长达5年的时间内一直处于上升状态^[204]。同样在加拿大的一项研究中，我们团队发现，与没有癌症的女性相比，乳腺癌诊断后两年患糖尿病的RR增加了7%；10年后，RR上升到21%^[205]。有趣的是，根据接受辅助化疗的情况，糖尿病的相对风险随时间变化很大^[205]。接受化疗的女性在治疗的前两年内风险最高（HR = 1.24；95% CI = 1.12 ~ 1.38），而未接受化疗的女性在确诊后3年糖尿病发病率才开始增加，并在10年的随访中继续上升。这些发现表明，化疗可能通过增加就医次数、增加体重或使用糖皮质激素治疗恶心而使易感女性更早地患上糖尿病。治疗引起的雌激素缺乏症也可能通过胰腺β细胞凋亡而增加糖尿病风险^[206]。事实上，我们发现接受选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬治疗的乳腺癌女性患糖尿病的风险明显高于未经治疗的女性^[207]。糖尿病和与肥胖相关的癌症之间存在共同的危险因素，如肥胖、缺乏运动和不良饮食，这可能是造成这种双向关系的原因。这些发现也进一步支持了高胰岛素血症在糖尿病与癌症关系中的核心作用。在胰岛素抵抗的情况下，当胰岛素水平升高时，预计患癌风险会提早上升，而只有在胰岛素水平下降后才发展为糖尿病。

针对肥胖和胰岛素抵抗人群

正如IARC所概述，肥胖患者患13种肥胖相关癌症的风险更高，最常见的肥胖相关癌症是子宫内膜癌、结直肠癌和绝经后乳腺癌^[15]。肥胖相关癌症的风险在胰岛素抵抗和糖尿病前期^[53,54,153]患者中尤为明显，这可能是由长期暴露于过量的循环胰岛素所致。尽管肥胖与这些癌症之间有很强的联系，但目前尚无特定指南针对高BMI情况下建议更早或更积极的癌症筛查方案（表2）。即使在结直肠癌中，肥胖年轻人的患病率也有上升趋势，这一趋势令人担忧，但除了正常的建议外，没有具体的筛查指南。

关于预防与肥胖有关的癌症，观察性研究表明，通过手术或改变生活方式来减轻体重可以降低患癌风险，尤其是在与肥胖有关的癌症负担最重的女性中^[44-46,48]。然而，在降低癌症风险所需的减重程度、体重反弹后如何影响癌症风险以及在癌症预防中获得最大收益的最佳减肥策略等方面，仍然存在许多未解决的问题。评估体重减轻对癌症风险影响的随机试验将为如何在癌症预防方面向肥胖患者提供最佳建议提供临床指导。目前，我们必须继续就减肥的收益和降低癌症风险的潜在收益向肥胖患者提供咨询。

针对糖尿病人群

糖尿病患者在诊断出糖尿病后不久就更有可能被诊断出患有癌症^[55,57]。尽管该发现归因于检出偏倚，但在糖尿病发展之前长期暴露于高胰岛素血症也可能是一个因素。医务人员和新近糖尿病患者对此风险的更高认识对于确保在诊断糖尿病时对患者进行临床筛查至关重要。有证据表明，糖尿病患者对推荐的癌症筛查计划的依从性低于非糖尿病患者^[208-211]，可能是由于糖尿病护理的竞争需求。虽然对糖尿病患者没有额外的癌症筛查建议，但临床医生应努力改善DM1和DM2患者的一般癌症筛查依从性。在肥胖和糖尿病患者中，应鼓励减重，并应定期强调改变生活方式及养成健康的行为。关于降糖药的选择，有必要进行深入研究以明确其对癌症风险的可能风险和益处，尤其是新上市的药物（见表2）。

针对癌症患者

尽管许多儿童、青少年甚至成人癌症的幸存者患糖尿病的风险增加，但目前除儿童癌症幸存者外，尚无针对癌症幸存者进行糖尿病筛查的具体指南或建议。儿童肿瘤学组织基于治疗对癌症患者的随访提供了广泛的建议^[212]。就糖尿病而言，对于接受过腹部放疗、全身化疗或烷基化剂化疗的儿童，他们建议每两年进行一次空腹血糖和糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin，HbA1c）筛查。此建议与加拿大和美国的一般筛查建议不同，在加拿大和美国，建议50岁以后每年通过检查HbA1c、空腹血糖或75 g口服葡萄糖耐量测试（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）进行筛查^[213]。鉴于有证据表明放疗会直接损害胰腺β细胞，导致接受过腹部放疗的儿童和AYA癌症的成年幸存者的胰岛素分泌受损，因此OGTT筛查可能对该人群的糖尿病诊断更为敏感。最近一项针对接受骨髓移植治疗的儿童癌症幸存者的小型研究显示，如果仅进行空腹血糖或HbA1c检测，会漏掉1/3行OGTT确诊的糖尿病患者^[214]。此外，OGTT可以诊断糖耐量受损，从而为预防糖尿病提供干预机会。未来的研究需要探索最佳的糖尿病筛查策略以及常规OGTT筛查在这一人群中的益处。虽然没有针对AYA癌症幸存者的糖尿病筛查指南，儿童癌症远期影响国际指南协调小组正在制定有关筛查该幸存者人群中糖尿病和代谢性疾病的指南^[215]（表2）。

对于成年癌症幸存者，没有专门的指南建议需要额外或专门进行糖尿病筛查。特别是对于与肥胖相关的癌症患者，有必要提高人们对共同危险因素的认识。此外，有证据表明，随着癌症生存率的不断提高，与最初的癌症相比，糖尿病等并发症对预期寿命和生活质量的影响更大^[216]。例如，在癌症诊断后的第一年，糖尿病患者发生可避免的糖尿病并发症的风险较高，这表明需要对癌症患者进行更好的糖尿病照护^[217]。需要进一步研究这种关联的原因以及最有效的医疗干预措施。