【学术前沿】徐平龙实验室揭示核酸免疫识别的线粒体功能及分子机制
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核酸天然免疫识别（innate nucleic acid sensing）是一类在进化上高度保守的生物学机制，存在于机体几乎所有类型的细胞中，不仅对宿主细胞抵抗外源病毒感染至关重要，更在自身免疫性疾病、慢性炎症疾病和肿瘤免疫中有重要功能。但是至今为止，对核酸免疫的细胞生物学功能，除了已知细胞自噬、细胞分化/转分化和细胞衰老外，所知非常有限。另一方面，线粒体是细胞的能量供应单位。线粒体动力学调控线粒体形态的持续和快速变化，在细胞能量代谢，细胞器完整和细胞命运决定等多个重要细胞生物学进程中关键。但是，对于核酸免疫识别是否能主动控制线粒体这一关键的细胞器的形态和功能，也尚不清楚。
2020年11月9日，浙江大学徐平龙实验室在Molecular Cell杂志上以长文（article）形式在线发表了题为“TBK1-mediated DRP1 targeting confers nucleic acid sensing to reprogram mitochondrial dynamics and physiology”的工作，阐述了核酸天然免疫识别对线粒体形态和生理功能的重要调控作用，以及介导该调控功能的MAVS-TBK1-DRP1信号轴。
实验室意外发现在RNA免疫识别活化过程中，线粒体呈显著融合的形态，且这一现象依赖于核酸识别关键激酶TBK1以及线粒体分裂调控蛋白DRP1。机制上，定位于线粒体外膜的RNA识别关键接头分子MAVS在激活后，招募DRP1招募至MAVS信号复合体，随后由复合体中的TBK1激酶进行直接并高效修饰。其中，DRP1蛋白S412和S684位点的磷酸化能有效阻遏DRP1形成高次序聚合的环状结构，使其丧失分裂线粒体的功能。值得注意的是，因DRP1失活形成的高度融合的线粒体是MAVS形成高度聚集以及RNA免疫识别信号激活的必要条件。在基因敲入（Knock-In）小鼠、斑马鱼、小肠类器官等模型中阻断MAVS-TBK1-DRP1信号轴，则强烈抑制抗病毒免疫应答。此外，TBK1-DRP1信号也在细胞营养应激下的线粒体动力学和细胞命运决定中由关键功能。相反，利用基因敲入或AAV载体在小鼠中人工模拟TBK1-DRP1，能观察到与DRP1先天突变病人相似的缺陷表型。
因此，该工作首次揭示了核酸免疫识别对关键细胞器的形态与功能控制，鉴定了RLR-MAVS-TBK1通路与细胞器的信号耦合在RNA免疫识别中的关键作用，揭示了线粒体动力学以及DRP1蛋白活性的新调控机制，并深入解析了由MAVS-TBK1-DRP1-线粒体动力学这一信号轴主导的细胞和生理功能。这些新发现是核酸天然免疫生物学功能的重要进展，也为发展抗病毒和自身免疫疾病的防治手段提供了新的理论与实验依据。
实验室博士后陈莎莎，刘盛铎和博士生王俊贤为论文共同第一作者，吴芑柔同学、王爱莲同学也在工作中有重要贡献，通讯作者为徐平龙教授。研究工作也得到了秦骏教授、宋海教授、邹键教授、欧阳松应教授、冯新华教授等合作者的大力支持。
RNA免疫识别通过MAVS-TBK1-DRP1信号轴控制线粒体形态与功能的分子细胞机制
原文链接
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.10.018
来源：BioArt