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近日，苏州大学朱晨教授课题组在Angew发表论文，首次报道了自由基参与烯烃的单氟烷基炔基化反应。该类反应底物范围非常广泛，活化和未活化的烯烃均可作为起始原料。通过对接-迁移策略，可将炔基和单氟烷基同时引入到烯烃上，获得大量具有价值的氟烷基取代炔烃。同时，大量天然产物和药物的衍生物都易官能团化，为后期引入炔基基团提供了良好的途径。文章链接DOI：10.1002/anie.201910514
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C-C键普遍存在于各类有机分子中，C-C键的形成一直都是有机化学研究的热点。而自由基参与烯烃的双官能化，是构建两个不同C-C键的有效方法。尽管该方法在过去十年发展迅速，但依然存一定的局限性（底物只适合活化的烯烃，Scheme 1A）。因此，未活化烯烃的双官能团化一直都极具挑战。近期，苏州大学朱晨教授课题组首次报道了自由基参与烯烃的二氟烷基芳基化对接-迁移串联反应（Scheme 1B）。该反应对活化和未活化烯烃都具有良好的适用性。基于上述的总结，作者提出一种新型自由基参与的烯烃与单氟烷基炔基化反应。![]()
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
根据溴氟乙酸酯作为对接基团，而炔基部分同时充当自由基受体和迁移基团的原则，一些双官能团烷基化试剂可以通过三步合成法简单的制备（1a-1g）。合成的双官能团烷基化试剂，主要改变炔基的取代基，包含吸电子和给电子的芳基炔烃和烷基炔。![]()
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以1a与2-乙烯基萘（2a）作为模型底物，经过大量的条件筛选发现，在铜催化下可以发生烯烃双官能化反应。卤代溶剂对于该反应至关重要（终止试剂），通过将卤原子转移，可得到产物3a（Scheme 3）。如果以二氯甲烷作为溶剂，获得3a及其溴化物的混合物，而氯仿可获得良好的收率。![]()
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展(Figure 1.)。首先，对烯烃的取代基进行验证，无论电性如何，吸电子基团（卤化物，氰化物，乙酸盐等）和给电子基团（甲基，甲氧基等），芳基烯烃都可以轻松转化为相应的产物3b-3m。甚至存在炔基官能团时，炔基化反应依然发生在烯烃上，体现了化学选择性（3o）。取代基位置（对位，间位或邻位）也不会影响反应结果（3p-3r）。杂芳基烯烃也获得相应的产物（3s，3t）。作为二取代的烯烃，虽然存在空间位阻，但收率不受影响（3u，3w）。此外，脂肪族烯烃的转化时间通常比芳基烯烃的时间长，但产率不受影响（3w-3af）。值得注意的是，一些敏感性基团，如溴化物（3y），TBS（3ab）和酰胺（3ac和3ad）均与反应条件相容，表明其对反应的适用性。然而，由于增加空间拥挤，内部烯烃（如3-己烯，环己烯）的反应产率较低。![]()
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
该方法主要价值为，可对复杂的天然产物和药物进行后期炔基化修饰（Figure 1.）。如N-杂芳烃（噻唑4b，吲哚4d，吡唑4i），碳水化合物（4c），磺酰胺（4f-4i），类固醇（4e，4g和4j），或香豆素（4h）等，都可容易转化为相应的炔基化产物，都具有良好的收率。![]()
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对上述合成的双官能团的烷基化试剂进行了考察（1b-1g，Scheme 2），带有给电子（1d和1e）或吸电子的（1f和1g）芳基炔烃可与复杂或简单的烯烃（5a-5e）发生炔基化反应。炔基化试剂还作为将脂肪族炔烃引入到各种烯烃（5f-5k）的有效方法。环丙基乙炔基存在于某些农药和抗艾滋病毒药物依非韦伦中。而通过使用烷基化试剂1c，可以很容易的将炔基引入体系（5h-5k）。![]()
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
由于产物中的氯原子源自氯仿，作者推测，如果使用二溴甲烷作为溶剂，是否会获得相应溴氟乙酸酯的取代产物。通过实验结果证明，使用二溴甲烷既作为溶剂，同时也作为溴源，获得相应的产物（6a-6e, Figure 4.）![]()
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了体现该方法的实用价值，作者将上述产物通过衍生化转化为了一些具有价值的分子结构。通过LiAlH4还原酯基部分，可以80%的产率获得醇7，（Scheme 4-A）。此外，产物3b中的炔基部分在TBD催化下可转化为丙二烯衍生物（8），而在酸催化下水合生成产物酮（9）（Scheme 4-B）。![]()
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
根据实验的总结，作者提出了一种自由基参与的反应机理（Figure 5.）。首先，CuI和1中的C-Br键发生单电子转移（SET）产生自由基a，从而引发链反应。a与烯烃对接得到中间体b，自由基进攻炔键产生烯基c，C-S断裂，产生SO2，获得中间体d。生成的中间体d从氯仿中获取氯原子，获得最终产物和二氯甲基自由基。副产物CHCl2Br通过1H NMR和GC分析的相关检测，进一步证明机理的正确性。![]()
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：苏州大学朱晨教授课题组报道了自由基参与烯烃的单氟烷基炔基化反应，具有底物适用性广泛（活化和未活化的烯烃均可）、条件温和（铜催化、氯仿作为溶剂和氯源）、产率优良等特点。通过此方法，作者获得多种具有价值的单氟烷基取代炔烃衍生物，同时也为后期其它烯烃自由基双官能化提供了解决的方案撰稿人：彬彬
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