专家介绍:李校堃
中国工程院院士,教授,博士生导师,基因工程药物国家工程研究中心首席科学家,教育部生物反应器与药物科学开发工程研究中心首席科学家,国家“万人计划”教学名师,温州医科大学校长。20 余年一直致力于以成纤维细胞生长因子(FGFs)为代表的生物药物的基础与应用研究。获国家授权发明专利 30 项,其中 5 项已实现产业化。围绕相关基因工程药物开发应用及技术体系创新,先后获得国家科技进步一等奖、教育部自然科学一等奖、国家技术发明二等奖、国家科技进步二等奖等国家级奖项。发表 SCI 论文480 余篇,是我国基因工程药物研究开发和成果转化的代表人物。
专家介绍:张金三
博士,温州医科大学特聘教授。在美国 Mayo Clinic 从事肿瘤生物学及转化医学研究 20 余年。在肿瘤基因分析、信号转导、表观遗传学、干细胞调控、新靶点发现以及高通量测序应用等领域积累了丰富经验。曾获得梅奥癌症中心与美国癌症学会联合新人奖(2012)、美国胰腺学会 2001 年会Hirshberg 奖(唯一获奖人)。2015 年起在温州医科大学药学院任特聘教授、附属第一医院精准医学中心特聘教授及技术主任、温州医科大学国际生长因子联合研究院执行院长。目前研究方向是肺脏发育和肺组织损伤修复/再生机制 , 以及肿瘤转化及精准医学研究。
正文
成纤维细胞生长因子受体及相关抗肿瘤靶向药物的研究进展
魏夏瑜 1,申景岭 1,赵海洋 1, 2,李校堃 1, 3*,张金三 1, 3**
(1. 温州大学生命与环境科学学院,浙江 温州 325000;2. 温州市生物医药协同创新中心,浙江 温州 325000;3. 温州医科大学国际生长因子联合研究院,浙江 温州 325000)
[摘要]成纤维细胞生长因子受体(FGFR)作为受体酪氨酸激酶超家族的成员,通过调控细胞的增殖、分化和存活,对胚胎发育、组织修复及代谢调控等生理功能发挥重要作用。FGFR 基因扩增、基因突变、基因融合引起的表达及调控异常与多种癌症发生发展有关,因而,FGFR 成为癌症治疗中一个重要的潜在靶点。目前针对 FGFR 的靶向药物研究及应用取得实质性进展,其中一些药物已被批准用于临床治疗或处于临床试验阶段。概述 FGFR 家族,总结 FGFR 在肿瘤中的异常表达以及 FGFR 靶向药物的发展。
成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)家族是受体酪氨酸激酶(RTK)超家族的一员,包括FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4,由 4 个独立基因编码,具有较高的序列同源性。FGFR 能与其天然配体成纤维细胞生长因子(FGF)结合,进行二聚化和自磷酸化,从而激活下游信号转导通路。FGF/FGFR 信号通路能调控细胞的增殖、分化和存活,在早期胚胎发育、器官形成、血管生成、组织修复以及代谢调控过程中起重要作用,其调控异常则会促进肿瘤的发生、发展和转移。目前,在多种肿瘤中均发现 FGFR 的异常表达,如基因扩增、突变以及融合基因的产生。因此,FGFR 成为癌症治疗和相关药物开发的一个重要靶点,其中开发的多种小分子抑制剂和部分单克隆抗体已进入临床试验阶段。本文将对 FGFRs 的结构、功能和信号通路,FGFR 在肿瘤中的异常表达,以及 FGFR 靶向抗肿瘤药物方面进行总结。
1 成纤维细胞生长因子受体家族概述
1.1 成纤维细胞生长因子受体的结构及功能
与其他 RTK 成员一样,FGFRs 由 3 个部分组成:含配体结合位点的胞外区、单次跨膜的疏水 α 螺旋区以及含激酶结构域的胞内区。FGFR 的胞外区含有 3 个免疫球蛋白样结构域(IgⅠ~ IgⅢ),其中IgⅡ和 IgⅢ以及两者间连接区能调控其与配体结合特异性,在 IgⅠ和 IgⅡ之间有一段酸性氨基酸序列称为酸盒(acid box),酸盒能抑制配体的结合。由于 RNA 的选择性剪接,3 个免疫球蛋白样结构域进行组合,影响配体结合特异性,如缺少 IgⅠ及 IgⅠ-IgⅡ间连接区的类型与配体结合的亲和力增加。此外,最主要的剪接方式为发生在 Fgfr1、Fgfr2 和Fgfr3 的 8、9 号外显子的选择性剪接,使 IgⅢ产生2 种不同亚型即Ⅲb 和Ⅲc,FGFRb 和 FGFRc 这 2种剪接变体对决定配体结合的特异性至关重要,FGFR4 则不存在这 2 种亚型(见图 1)。同样,FGFR1 和 FGFR2 的Ⅲ b 和Ⅲ c 亚型表达具有组织特异性。FGFR1b 和 FGFR2b 在表皮组织中表达,其结合的配体通常为间充质所分泌如 FGF7 亚家族成员。FGFR1c 和 FGFR2c 在间充质组织中表达,其通常被表皮细胞分泌的 FGFs 如 FGF4 和 FGF8 亚家族成员激活。而 FGFR3 的 2 种亚型并没有明显的组织特异性。4 种 FGFR 及其不同剪接变体与15 种旁分泌 FGF 和 3 种内分泌 FGF 配体结合的特异性,实现了哺乳动物发育、代谢及组织稳态维持过程中的许多重要生理功能。
1.2 成纤维细胞生长因子/成纤维细胞生长因子受体信号通路
FGF 结合 FGFR 使得受体二聚化和自磷酸化激活激酶活性。在 FGFR 与其配体 FGF 的结合中需要硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs)的协助,以增加FGF 和 FGFR 之间的亲和性,并保持聚合物的稳定性,促进调节下游信号传递。除硫酸乙酰肝素(HS)外,内分泌 FGF15/19 亚家族成员与 FGFR 的作用还需 Klotho 蛋白作为辅助因子。FGFR 胞内区多个酪氨酸残基的磷酸化过程遵循严格的顺序,以完全激活激酶结构域。
活化的 FGFR 能激活 c-Jun 氨基末端激酶(JNK)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶 B(AKT)、磷 脂 酶 C-γ(PLC-γ),以及转录因子 STAT 这些主要细胞信号通路。FGFR 的Y463 磷酸化后,信号接头蛋白 CRK 被磷酸化,进而激活下游多种信号分子,如胞质分裂作用因子 1(DOCK1)和具有鸟苷酸交换因子活性的 SOS,SOS 能促使小 G 蛋白 RAS 的激活,DOCK1 和 RAS能激活小分子 GTP 酶 RAC,活化的 RAC 蛋白激活下游 JNK 和 p38 蛋白激酶。RAS-MAPK 信号通路的激活起始于成纤维细胞生长因子受体底物 2(FRS2)的磷酸化,随后招募蛋白酪氨酸磷酸酶 2(SHP2),磷酸化的 SHP2 促进了 FRS2 与生长因子受体结合蛋白 2(Grb2)和 SOS 的结合,通过此复合物下游 RAS、RAF 蛋白酶、MAP 细胞外调节激酶(MEK)和细胞外调节蛋白激酶(ERK)依次被激活,最终通过激活 ETS(E-twenty six)转录因子调控多种靶基因的表达。胞内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)-AKT 通路则能促进细胞生存,磷酸化的 FRS2 结合 SHP2 与 Grb2 后,招募结合 GAB1,从而激活 PI3K 和下游 AKT。活化的 FGFR 通过激活 PLC-γ 信号通路参与细胞骨架的调节。PLC-γ的激活依赖于 FGFR 上 Y766 磷酸化,活化的 PLC-γ能够催化磷脂酰肌醇-4,5- 二磷酸(PIP2)分解二酰甘油(DAG)和 1,4,5-三磷酸肌醇(IP3),IP3通过结合钙通道,使胞内 Ca2+ 浓度升高,激活钙调蛋白,从而激活靶酶如磷酸二酯酶、蛋白激酶,DAG 能激活蛋白激酶 C(PKC)。
FGF/FGFR 信号参与调节多种生理功能,因而其动态平衡的调控尤为重要。其中一种方式是受体内化。另一种则是依靠负调节因子 SEF(similarexpression to FGF)、侧支发芽因子同源物1(SPRY1)、侧支发芽因子同源物 4(SPRY4)、丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶 1(MKP1)和丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶 3(MKP3)。SEF 能够负调控 ERK 和 AKT活性;SPRY1/SPRY4 则通过与 RAS/RAF 结合或阻遏 FRS2-GRB2-SOS-SHP2 复合物形成来抑制细胞增殖;MKP1/MKP3 通过使 MAPK 和 ERK 去磷酸化来减弱 FGF/FGFR 信号。此外,FGFRL1 也称为FGFR5,具有与 4 种 FGFR 相似的胞外区,但缺少具有激酶结构域的胞内区,被认为是 FGFs 的诱饵受体,对 FGF/FGFR 信号起拮抗作用。
FGF/FGFR信号系统在机体内的调控极其复杂,其功能的发挥具有时空性,不同种类的细胞或是不同生物环境条件下的细胞所激活的 FGFR 下游信号通路不尽相同,以产生特定的信号输出,实现不同的功能。但对 FGF/FGFR 信号转导特异性的分子机制仍需进一步研究,如 FGF 配体结合引起的 FGFR磷酸化速度、程度和持续时间是由什么决定以及如何促使不同的信号产生输出。
2 成纤维细胞生长因子受体的异常与肿瘤的关系
FGF/FGFR 信号通路的失调与多种癌症的发病机制密切相关。4 种 FGFR 在基因水平的改变表现为基因扩增、基因突变及基因融合(见表 1)。Helsten等通过测序对 4 853 例实体瘤中 Fgfr 异常表达的情况进行分析,发现 Fgfr 表达异常的为 7.1%,其中基因扩增占 66%、基因突变占 26%、基因重排占 8%,并且在检测的几乎所有肿瘤类型中都存在 Fgfr 异常的病例。FGFRs 的异常表达会导致 FGF/FGFR 信号的增强,在肿瘤发生中能刺激癌细胞增殖和存活,促进新生血管生成,以及耐药的产生(见图 2)。
2.1 Fgfr 基因扩增
Fgfr 扩增会导致 FGFR 过量表达,从而导致其下游信号的激活。其中 Fgfr1 的扩增最为常见。约有 20% 的肺鳞状细胞癌存在 Fgfr1 的扩增,且与吸烟呈剂量依赖关系。6% 的小细胞肺癌中也检测到其扩增。Fgfr1 位于染色体 8p11-12,在 10%的乳腺癌主要是雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌中检测到 8p11-12 区域的扩增,且 FGFR1 的高表达与预后不良相关。ER+ 乳腺癌中 FGFR1 过表达会导致耐药的产生,Formisano 等在 ER+ MCF-7 细胞中表达了 599 个激酶开放阅读框克隆,并对细胞加雌激素抑制剂氟维司群和 CDK4/6 抑制剂瑞博西尼处理,发现 FGFR1 的过表达会使细胞对 2 种药物联合用药的敏感性降低,后续实验发现 FGFR 抑制剂及 CCND1 的小干扰 RNA 能够重新增加细胞对药物的敏感性,并通过人源肿瘤异种移植(PDX)模型证明 FGFR1 是乳腺癌内分泌治疗加 CDK4/6 抑制剂耐药的潜在机制。Fgfr2 扩增在 4.2% ~ 7.4% 胃癌病例中出现,并与预后不良和淋巴转移有关。在14.9%转移性结直肠癌患者中发现FGFR3的过表达,且 FGFR3 的过表达与较短的总生存期显著相关。进一步的 Meta 分析结果揭示存在 Fgfr 扩增的患者预后更差。因此,针对 Fgfr 的过表达,开发FGFR 抑制剂,是肿瘤治疗的策略之一。
2.2 Fgfr 基因突变
对 210 例不同恶性肿瘤的 518 种蛋白激酶外显子和剪接点基因组进行筛查,检测到 1 000 多种体细胞突变,其中 FGFR 信号通路在一些类型癌症中是最常突变的酪氨酸激酶信号通路。FGFR 激活型突变能够通过增加受体与配体的亲和性,或者通过增强激酶结构域的活性,或者借助异常二硫键产生不依赖配体的受体二聚使 FGFR 信号通路异常。
FGFR1 的 N546K 点突变能引起其自磷酸化,从而提高激酶的活性和转化潜能。Jones 等对96 例毛细胞型星形细胞瘤患者的肿瘤和血液 DNA进行全基因组测序,分析发现 FGFR1 激酶结构域中 N546 和 K656 是 2 个常见突变位点,并认为这2 种突变是除 KIAA1549-BRAF 融合和 BRAF 突变外 MAPK 信号通路激活的最常见机制。此外,原发性尤文肉瘤中检测到 FGFR1 的 N546K 突变。在 46 例胚胎发育不良性神经上皮瘤全基因组测序和 FGFR1 突变靶向测序中,不仅检测到 FGFR1 的N546K 和 K656E 突变,还发现一种新的 FGFR1 的R661P 突变。FGFR2 突变常见于胞外区 IgⅠ和IgⅡ 上,S252W 和 P253R 在 10% ~ 12% 的子宫内膜癌中被检测到。FGFR3 突变与尿道上皮癌发生发展密切相关,并且 FGFR3 可作为该疾病的潜在治疗靶点。同样,有研究发现非肌层和肌层浸润性膀胱肿瘤中 FGFR3 突变的发生率分别为 75% 和20%。FGFR3 突变常见于胞外区 S249C。在人永生化尿道上皮细胞(TERT-NHUC)中表达含 S249C和 Y375C 突变的 FGFR3,能通过 PLC-γ 信号通路增加细胞饱和密度,增强增殖和生存能力。因此,利用小分子抑制剂能够显著地抑制皮下人膀胱肿瘤异种移植物的生长。FGFR4 激酶结构域 K535 和E550 这 2 个位点的突变能导致其自磷酸化和组成性激活,在横纹肌肉瘤中发现该突变。针对这些突变位点来开发对应的抑制剂,将有效抑制因突变造成的 FGFR 组成性激活,从而阻断下游信号转导。
2.3 Fgfr 基因与其他基因的融合
染色体异位和倒位都能造成基因融合,从而编码产生融合蛋白。一些融合蛋白在癌症发生发展中起至关重要的作用,因而也成为药物设计的理想靶点。实体瘤中,Fgfr 常作为融合基因 5' 部分,其断裂点常在内含子或是 17、18、19 号外显子上,因此FGFR 能保留完整的胞外区、跨膜区以及激酶结构域。并且几乎所有与 FGFR 融合的蛋白都含二聚结构域,能使受体自磷酸化激活 FGFR 信号通路。融合蛋白本身也可能因为缺少起调节作用的 mRNA而过表达。
相较于 Fgfr2 和 Fgfr3,Fgfr1 与其他基因的融合比较罕见。BCR-FGFR1 融合蛋白在干细胞白血病 / 淋巴瘤综合征中出现,并且能借助蛋白分子伴侣 Hsp90 逃避蛋白酶体降解。对 8 例胆管癌患者的转录组测序发现 FGFR2-AHCYL1 和 FGFR2-BICC1 这 2 种融合基因,通过逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测在约 13.6% 的肝内胆管细胞癌中发现 Fgfr2 基因融合。Fgfr3 基因融合在膀胱癌和胶质母细胞瘤中普遍存在。其中最常见的是 FGFR3 和TACC3 的融合。FGFR3-TACC3 融合蛋白(F3-T3)具有激酶活性,能够激活下游 MAPK/ERK 和两面神激酶(Janus kinase,JAK)信号通路。此外,近期一项研究表明 F3-T3 能够通过激活 PIN4 蛋白来最终实现对线粒体活性的增加,以维持和促进肿瘤的生长。
通过精准测序,研究人员可以获得肿瘤患者的FGFR 信息,从而发展针对个体化治疗方案。
3 成纤维细胞生长因子受体靶向药物
如前所述,FGFR 的异常表达参与多种肿瘤的发生发展,并且在肿瘤治疗过程中与获得性耐药密切相关。因此,FGFR 也成为癌症治疗的热门潜在靶标,针对 FGFR 靶向药物的开发已有很多研究。根据其作用机制的不同,FGFR 靶向药物可分为小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs,见图 2)、与 FGFs竞争结合 FGFR 胞外区阻断其二聚的单克隆抗体和多肽,以及 FGF 配体陷阱(ligand traps)。其中靶向 FGFR 多肽药物尚处临床前研究阶段。小分子FGFR 抑制剂、靶向 FGFR 单克隆抗体和 FGF 配体陷阱的发展具体如下。
3.1 小分子成纤维细胞生长因子受体抑制剂
TKIs 通过与 ATP 竞争结合 ATP 活性口袋或干扰底物与酪氨酸激酶结构域结合来抑制激酶活性,可分为非选择性和选择性 TKIs。已在临床应用的非选择性 TKIs 如帕纳替尼(ponatinib)、多韦替尼(dovitinib)、乐伐替尼(lenvatinib)等对其他受体酪氨酸激酶,主要是血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)具有更有效的抑制作用,由于激酶结构域的结构具有相似性,这些非选择性小分子抑制剂也能抑制FGFR,但同时也出现较为严重的毒副作用。为了克服非选择性抑制剂的脱靶效应,针对 FGFR 的高选择性和高生物活性小分子抑制剂的研发显得更为重要。表 2 展示了处于临床试验或已被美国 FDA 批准用于临床治疗的 FGFR 抑制剂。
3.1.1 Erdafitinib Erdafitinib 是第 1 种被 FDA 批准的口服 FGFR 抑制剂,用于存在特定 Fgfr 基因畸变的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。体外细胞实验中,erdafitinib 对存在 Fgfr 扩增的肿瘤细胞系具有明显的抑制细胞增殖作用;含有不同 Fgfr突变的小鼠异种移植瘤模型中,erdafitinib 也有很好的抗肿瘤作用。Erdafitinib 的Ⅰ期临床试验最早开始于 2012 年,受试者为晚期实体瘤患者,且常规抗肿瘤治疗对其不再有效(NCT01703481)。Tabernero 等确定了 2 种Ⅱ期临床的参考用药量(recommended phaseⅡdose, RP2D), 每 日 9 mg作为最初 RP2D,由于间歇给药能提高耐受剂量,10 mg 在 7 天给药 /7 天不给药方式下作为最终 RP2D。Erdafitinib 的Ⅱ期临床试验 BLC2001(NCT02365597)针对局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮癌患者,并且所有患者至少存在 1 个 Fgfr3突变或 Fgfr2/3 基因融合,每日 8 mg 或 9 mg 口服erdafitinib 持续给药,总缓解率达到 40%,无进展生存期中位数为 5.5 个月,总生存期中位数为 13.8 个月。此结果显示了 erdafitinib 对存在 Fgfr 基因改变的晚期尿路上皮癌患者有明显疗效,并且成为 FDA加速批准的基础。此外,其对含有 FGFR3-TACC3 基因融合的胶质瘤细胞在体内外均有抑制作用,2 例接受 JNJ-4275649 治疗的 FGFR3-TACC3 基因重排患者的临床症状均有改善,病情稳定,反应轻微。
3.1.2 AZD4547 AZD4547 是一种选择性 FGFR 抑制剂,靶向作用于 FGFR1、FGFR2、FGFR3,对FGFR4 和 VEGFR2 具有微弱的活性。AZD4547 能够有效抑制 FGFR 表达异常的肿瘤细胞系的增殖,自身及下游 FRS 和 PLC-γ 的磷酸化;在 FGFR 驱动的移植瘤模型中,AZD4547 耐受性良好,且抗肿瘤活性具有剂量依赖性。在表达 FGFR3-TACC3的神经胶质瘤移植瘤模型中,AZD4547 经口给药组小鼠相较于对照组,生存期延长了 28 天。AZD4547 对含有 FGFR2-K310R/N550K 突变的子宫内膜癌细胞具有较强的抗增殖活性,并能显著延缓由此细胞形成的移植瘤的生长。一项Ⅰ期临床试验(NCT01213160)评估了 AZD4547 在日本晚期实体瘤患者中的安全性、药动学性质和初步抗肿瘤疗效,适用剂量为 80 mg(q2d)。一项Ⅱ期临床试验(NCT02965378)评估了 AZD4547 对鳞状非小细胞肺癌患者的疗效,患者存在 Fgfr 畸变,且在接受铂类药物治疗后仍出现疾病进展,接受 AZD4547 治疗后,无进展生存期中位数为 2.7 个月,总生存期为 7.5个月。在一项Ⅱ期临床试验中,AZD4547 对有Fgfr2 扩增的胃癌的抑制效果强于有 Fgfr1 扩增的乳腺癌。另一项研究中,AZD4547 与紫杉醇相比并未显著提高Fgfr2扩增的胃癌患者的无复发生存率。
3.1.3 BGJ398 BGJ398 是一种有效的选择性 FGFR抑制剂,对 FGFR1、FGFR2、FGFR3 的选择性比FGFR4 和 VEGFR2 高 40 倍 以 上。Guagnano 等根据 BGJ398 的体外实验结果,在 FGFR3 过表达的RT112 膀胱癌细胞移植瘤模型中首次验证其抗肿瘤活性。BGJ398 对含有 Fgfr2 激活性突变(S252W,N550K)的子宫内膜癌细胞具有更强的抑制细胞生长活性,能诱导细胞周期停止,并显著促进细胞凋亡;体内实验中,BGJ398 能显著抑制 Fgfr2 突变的子宫内膜癌移植瘤的生长。此外,BGJ398 能显著抑制 FGFR1 过表达的胃癌细胞系 KKLS 的生长、运动和信号转导。Ⅰ期临床试验中,BGJ398在有 Fgrf 基因畸变的晚期实体瘤患者中显示了很强的抗肿瘤活性、良好的耐受性和安全性,其中最大耐受剂量为 125 mg · d-1。一项Ⅱ期临床试验评估 BGJ398 的毒性可以控制,并且对含 FGFR2 融合的化疗难以治疗的胆管癌具有明显的肿瘤抑制活性。另一项Ⅱ期临床试验评估了 BGJ398 对有FGFR3 突变的膀胱尿路上皮癌患者的疗效,受试者每 4 周给药 3 周,125 mg · d-1,直至出现不可耐受的毒性反应或疾病进展,总缓解率为 25.4%,另外38.8% 患者疾病稳定。
相比于非选择性 TKIs,这些 ATP 竞争性泛FGFR抑制剂具有更好的靶向性和更低的毒副作用。但同时也仍存在一些缺陷,如 AZD4547 无法抑制含 V555M 突变的 FGFR3。由于共价抑制剂比非共价抑制剂具有更好的药物-靶标结合动力学,不可逆FGFR 抑制剂的开发也是近些年药物研发的热点。未来还可能有新的 FGFR 的抑制剂应用于临床,针对 FGFR 不同的结构部位或其下游信号通路中不同信号分子以应对耐药的产生。
3.2 靶向成纤维细胞生长因子受体单克隆抗体
靶向 FGFR 单克隆抗体通过干扰配体与受体的结合或者抑制受体二聚来阻断 FGFR 信号通路。因其能作用于特定的 FGFR 亚型,可有效减少因抑制多种 FGFR 造成的毒副作用,目前已有多种针对不同 FGFR 的单克隆抗体,在动物及临床试验中展示出良好的应用前景。
GP369 是 FGFR2b 亚型特异性抗体,在细胞实验中,其能够有效抑制因配体结合引起的 FGFR2b和下游信号分子的磷酸化,以及细胞增殖;在 Fgfr2扩增的小鼠移植瘤模型中,GP369 能抑制肿瘤的生长。GAL-FR21 特异性作用于 FGFR2b 亚 型,能抑制 FGF2 和 FGF7 引起的 FGFR2 磷酸化,下调胃癌细胞 SNU-16 FGFR2 的表达,并且能抑制用 SNU-16 和 OCUM-2M 细胞建立的裸鼠胃癌移植瘤的生长。Bemarituzumab(FPA144)是靶向FGFR2b 亚型的人源化单克隆抗体,能够特异性结合 FGFR2b,从而阻隔 FGF 配体与受体的结合,抑制下游信号,并造成受体内化和降解,同时其能够增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)。目前 bemarituzumab 处于临床试验阶段,一项Ⅰ期临床试验(NCT03343301)对其安全性进行了评估,患者接受 bemarituzumab 和奥沙利铂(mFOLFOX6)联合用药,在静脉注射给药为15 mg · kg-1 时,对药物耐受性良好。一项Ⅲ期临床试验 FIGHT(NCT03694522)正在进行中,用于评价 bemarituzumab 联合 mFOLFOX6 化疗对有 FGFR2b过表达且未接受先期治疗的晚期胃癌或胃食管癌患者的疗效。BAY 1179470 是靶向 FGFR2 的单克隆抗体,能够特异性作用于 FGFR2b 和 FGFR2c 亚型。一项评估 BAY 1179470 治疗晚期实体肿瘤患者的安全性、耐受性、药动学、肿瘤缓解的Ⅰ期临床试验(NCT01881217)已完成,但具体结果还未见发表。
R3Mab 是靶向 FGFR3 的特异性单克隆抗体,不仅能作用于野生型的 FGFR3,还能抑制与癌症相关的各种突变型 FGFR3。晶体衍射实验显示 R3Mab能识别 FGFR3 上独特表位,从而阻隔受体与 FGF结合和二聚化,并诱导 FGFR3 发生明显的构象变化。在动物实验中,R3Mab 能够通过阻断 FGFR信号通路抑制 FGFR3 野生或突变型膀胱癌异种移植物的生长;通过 ADCC 抑制 t(4;14) 阳性多发性骨髓瘤异种移植物的生长。R3Mab 也称为 B-701、vofatamab 或 MFGR1877S。评估 MFGR1877S 治疗 t(4;14) 阳性多发性骨髓瘤患者和晚期实体瘤患者安全性和药代动力学的两项Ⅰ期临床试验(NCT01122875,NCT01363024)已经完成。R3Mab治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT02401542), 以 及 联 合 pembrolizumab 治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT03123055)正在进行中。LD1 是靶向 FGFR4的单克隆抗体,能够抑制 FGFR4 与 FGF1 和 FGF19的结合,体外细胞实验显示,LD1 能抑制 FGFR4 介导的信号转导、集落形成以及细胞增殖;小鼠肝癌模型实验显示,LD1 能有效抑制肿瘤生长。
尽管单克隆抗体具有高度的靶向特异性,能够很大程度地减少毒副作用,但其本身的细胞杀伤活性并不强。因此,为了保留单克隆抗体的高度靶向性,同时增强其杀伤作用,抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)受到很大关注。ADC 利用连接子偶联单克隆抗体和小分子细胞毒药物。BAY 1187982就是一种靶向 FGFR2 的 ADC。Sommer 等用赖氨酸链和不可降解连接物将一种微管破坏剂 auristatin衍生物连接到靶向 FGFR2 的单克隆抗体 BAY1179470 上,得到 BAY 1187982。BAY 1187982 在体外具有很强的活性和选择性,在体内表现出较强的肿瘤富集能力,在乳腺癌、胃癌和卵巢癌移植瘤模型,以及一些 FGFR2 过表达的 PDX 模型中显示出显著的抗肿瘤活性。但 BAY 1187982 的Ⅰ期临床试验(NCT02368951)已终止。
3.3 成纤维细胞生长因子配体陷阱
与直接作用于 FGFR 的小分子抑制剂和单克隆抗体不同,FGF 配体陷阱能够捕获并隔离 FGFs,从而阻断 FGFs 与对应 FGFR 结合激活下游信号的能力。目前,研究较为广泛的,且进入临床试验的FGF 配体陷阱仅 FP-1039(GSK3052230)一种。
FP-1039 是 FGFR1c 胞外区与 IgG1 的 Fc 片段相结合组成的一种可溶性蛋白,能够与具有促有丝分裂功能的 FGFs 紧密结合,抑制因 FGFs 刺激引起的细胞增殖。在多种癌症类型的移植瘤模型中,FP-1039 能抑制肿瘤生长,包括 Fgfr1 扩增的肺癌模型和 Fgfr2 突变的子宫内膜癌模型。一项评估FP-1039 治疗转移性或局部晚期实体瘤患者安全性和耐受性的Ⅰ期临床试验(NCT00687505)已完成,患者对 FP-1039 耐受性好,且未观察到包括高磷血症在内的与小分子 FGFR 抑制药物相关的毒性。另一项Ⅰ期临床试验评估了 FP-1039 联合紫杉醇和卡铂(A 组)或是多西他赛(B 组)治疗 Fgfr1 扩增的非小细胞肺癌的安全性和耐受性,A 组的总缓解率和无进展生存期中位数分别为 47% 和 5.5 个月,B 组的为 0% 和 4.6 个 月。一项 FP-1039 治 疗Fgfr2 特异性突变的晚期子宫内膜癌患者的Ⅱ期临床试验(NCT01244438),因筛查 70 名患者后,仍未有患者符合资格而终止。
相较于靶向 FGFR 小分子抑制剂,FP-1039 避免了治疗过程中高磷血症,以及对视网膜、指甲和皮肤毒副作用的产生。然而目前针对 FGF 配体陷阱的开发与研究较少。这可能是受限于其结构和作用原理,FGF 配体陷阱需要保留受体中能与 FGF 结合的胞外区,同时将具有激酶功能的部分替换掉,而FGFR 胞外区结构种类较为固定。
4 总结与展望
FGFR 在人类肿瘤中的异常表达与肿瘤的发展、预后及耐药密切相关。因此发展靶向 FGFR 的抗肿瘤药物可以为其相关的癌症治疗提供新的有效的策略。目前,靶向 FGFR 抗肿瘤药物的研发主要集中在小分子 FGFR 抑制剂,并且有了丰富的进展。已有小分子抑制剂被 FDA 批准应用于临床治疗,还有部分抑制剂在临床前试验中显示出潜在的抗肿瘤活性,并进入临床试验阶段。但是,FGFR抑制剂开发领域仍存在许多问题和挑战,如需要研发更有效的,包括能克服“看门”突变(gatekeepermutations)的选择性 FGFR 抑制剂。药物筛选方法的进展将能够大幅缩短药物研发的周期,如将光控技术应用于药物筛选中。此外,未来 FGFR 抑制剂的临床应用中,需要深入理解 FGF/FGFR 的异常在不同的肿瘤组织中的异质性,通过结合测序等技术手段确定最优的用药策略。可以预见,FGFR抑制剂也会如其他 TKIs 一样,产生耐药性。如在对 FGFR 抑制剂耐药的子宫内膜癌细胞中,发现一种因 PHLDA1 下调而造成的 AKT 驱动的代偿机制。这提示联合用药的重要性。随着对 FGFR功能和信号精确调控的更深入研究,不仅可以解析FGFR 如何在多样的生理条件下产生特定的信号输出,还能为 FGFR 及其信号异常引起的疾病,提供新治疗方法。
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