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双官能团化反应是一类通过单一步骤构建复杂分子骨架的有效方法。对于这类反应中长期存在的挑战，如中间体金属物种的β-氢消除副反应，已经可以通过配体设计、底物设计或者使用前过渡金属等方法解决。目前已经报道了大量通过分子内形式获得高价值环状骨架的方法，但是对于多取代烯烃仍然少有报道。其中难点在于多取代烯烃的大位阻排斥作用或者快速的β-氢消除，导致C(sp3)-金属物种A难以形成（Scheme 1a）。另外，目前报道的方法仅适用于芳基或烷基亲电试剂中的一类，而对于两类底物均通用的方法很少见。钯催化的交叉偶联反应用于构建碳-碳键或碳-杂键是一类十分成熟的方法，这类反应通常经过两电子过程。而通过自由基中间体包括一价钯物种的过程则少有报道。最近，研究人员报道了几例使用钯催化剂作为单电子供体的方法。单电子从钯物种进行转移可以通过热力学引发或者光激发。
近日，德国明斯特大学 Frank Glorius教授课题组报道了光激发钯催化剂通过单电子转移过程产生自由基中间体，用于三取代或四取代烯烃的双官能团化反应构建季碳中心。相关成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed. （DOI: 10.1002/anie.201911012）
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以异戊烯基取代的2-溴苯酚（1）和苯乙烯（2）为模型底物进行条件考察（Table 1）。作者确定了最佳反应条件为：Pd(PPh3)4作为催化剂、xantphos作为配体、碳酸钾作为碱，1,4-二氧六环作为溶剂，蓝光作为光源。经典的钌或铱光催化剂均不能催化该反应，这突出了钯催化剂在可见光激发下的独特性。自由基捕获剂TEMPO的考察结果侧面佐证了该反应经由自由基过程（Scheme 1c）。
随后，作者对底物范围进行了考察（Scheme 2），对于全部底物，E/Z选择性均>99:1。首先作者考察了烯烃上不同取代基的影响，反应对于含杂原子四元或六元环均适用（4-8）。对于含大位阻金刚烷基（9）以及非环状取代基（10）的底物，其均能反应得到产物。四取代烯烃底物则生成具有两个连续季碳中心的产物（11-12）。随后作者考察了溴代芳环上取代基的影响，供电子或吸电子基团取代的底物均能给出中等至优秀的收率（17-33）。一些在药物中具有重要作用的芳杂环也同样适用。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者继续考察了更具挑战性的烷基亲电试剂（Scheme 3），这类试剂在钯催化的反应中氧化加成缓慢且β-氢消除快速。四氢呋喃、碳酸酯化合物、吡咯烷以及哌啶均能给出较好的收率（40-46）。反应对于大位阻吡咯烷底物（47）同样适用，尽管收率较低（18%）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者考察了接受体烯烃（Scheme 4）。苯乙烯类底物被供电子、吸电子取代基或杂环取代时均适用该反应条件（48-59）。有趣的是，对于α-甲基苯乙烯底物，反应得到的是末端烯烃产物（59），而不是热力学上更稳定的内烯产物。丙烯酰胺同样适用于该反应（60）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者对产物进行了衍生化操作以展示其在合成上的应用价值（Scheme 5a）。产物可以进一步转化为氢化产物（61），臭氧裂解产物（62），Suzuki-Miyaura偶联产物（63）和环氧化产物（64）。作者还用该方法合成了一个具有神经活性的化合物67。该合成路线从廉价易得的2-溴苯胺出发，经由4步线性步骤即可获得67，极大缩短了以往的合成步骤（Scheme 5b）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：Frank Glorius 课题组报道了钯催化剂作为非经典光催化剂，用于三取代或四取代烯烃的双官能团化反应。该反应对于烷基或芳基溴代物均为适用，能够构建一个或两个连续季碳中心。这为合成复杂化合物以及大位阻环状骨架提供了一种快速便捷的方法。![]()