【有机】JACS：通过银催化的炔烃加氢烷基化由末端炔烃和末端烯烃合成Z-烯烃

烯烃是有机合成中的重要中间体，常见于药物和其他生物活性化合物中。烯烃的π键不仅阻碍了C-C σ键的旋转使其具有结构刚性，还导致了双取代烯烃的不同立体异构形式（E和Z），而热力学不稳定的Z-烯烃的有效合成依然颇具挑战。

Z-烯烃的合成目标包括以下三点：1、双键的形成；2、双键几何构型的控制；3、由两个小的片段通过新的C-C σ键形成构建。目前，对于Z-烯烃的合成，常见的炔烃还原、交叉偶联、烯烃的交叉复分解或烯烃的异构化等方法均难实现。令人高兴的是，炔烃的加氢烷基化可以实现上述三个目标合成得到Z-烯烃（Scheme 1a），还适用于1,1-二取代烯烃的合成（Scheme 1b）。然而，通过加氢烷基化合成Z-烯烃的研究鲜有报道。2015年，胡喜乐等人报道的铁催化自由基加氢烷基化可以产生具有不同选择性的E和Z-烯烃的混合物（Scheme 1c），但该方法仅限于芳基乙炔。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了实现纯Z-烯烃的合成，需要开发一种新的炔烃加氢烷基化方法。1975年，H. C. Brown报道了乙炔锂与烷基硼烷反应生成硼酸盐配合物的研究工作（Scheme 2a）。受其启发，华盛顿大学Gojko Lalic课题组通过银催化的末端炔烃和烷基硼烷的偶联实现了非对映纯Z-烯烃的合成，该成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b09336）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者认为，在1,2-金属盐迁移中，可以使用金属的阳离子络合物代替Brønsted酸（Scheme 2b），并推测了可能的催化反应机理（Scheme 3）：在烷氧基碱存在下，金属催化剂促进乙炔化物的形成；随后，加入烷基硼烷，金属离子与炔烃配位并促进1,2-金属盐迁移；最后，加入醇，中间体经脱硼和脱金属化产生烯烃。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者在铜、银或金催化剂存在下探索了炔1与烷基硼烷2之间的反应（Table 1），发现银催化剂效果最佳，并且仅形成Z-异构体3。通过进一步条件优化，作者发现三唑卡宾配体和非极性溶剂可以提高Z-烯烃产物的收率。在最佳条件下，使用适当过量（1.3-1.5当量）的烷基硼烷可实现完全转化，催化剂、碱和甲醇都是反应中必需的。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者开发的这种合成Z-烯烃的反应具有普遍的底物适用性（Table 2）。官能团化的烷基炔与富电子/缺电子的芳基炔可以参与反应；各种末端烯烃，包括1,1-二取代烯烃原位生成的烷基硼也是合适的底物。该反应具有广泛的官能团耐受性，可以耐受醇、醛、酮、酯、腈、烯、Boc保护的伯胺和仲胺、苯胺、烷基溴化物和氯化物、芳基碘化物和溴化物、芳基硼酸酯、环氧化物、乙缩醛以及烷基或甲硅烷基醚等该反应还可以与吡啶、噻唑、苯并咪唑、苯并吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩和呋喃等杂环相容。此外，该反应还可以放大至克级规模。最后，该反应还具有优异的Z选择性，在烯烃3、4、17、35、39和41的合成中，其反应粗品产物Z:E＞300:1。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

尽管该加氢烷基化反应应用范围广泛，但其也有一定的的限制：虽然伯烷基参与1,2-金属盐迁移，但仲烷基、叔烷基、烯基和芳基不参与；游离胺、羧酸和羧酸盐不耐受反应条件。此外，在烷基硼烷中，当两个碳与硼原子间存在吸电子基团时，反应收率显著降低。

接下来，作者还证明了该加氢烷基化方法的实用性（Scheme 4）。作者将其应用于治疗骨关节炎和神经性疼痛的药物Zucapsaicin（Scheme 4a）以及天然产物falcarindiol的合成中（Scheme 4b）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者深入探究了推测的反应机理（Scheme 5）。在化学计量反应中，在烷氧基碱存在下银催化剂易与末端炔烃61反应生成乙炔银62；炔化物与烷基硼烷2快速反应生成硼酸盐络合物63，其单晶X射线衍射结构（Figure1）显示炔烃与硼酸盐相关的银离子配位，因此有望促进1,2-金属盐迁移。然而，迁移烷基的不利取向与观察到的该中间体的稳定性一致。通过对照实验，作者证实硼酸银配合物是加氢烷基化反应的可行催化剂。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

上述实验结果为提出的反应机理（M=Ag，Scheme 3）在某些关键方面提供了直接支持，但仍有必要对反应机理进行深入研究，包括1,2-金属化迁移的后续步骤。

结语：Gojko Lalic课题组开发了一种银催化末端炔烃的加氢烷基化方法（烷基硼烷作为偶联配偶体），用于高效合成非对映体纯的Z-烯烃。该方法具有广泛的官能团相容性和底物适用范围。通过初步的机理研究发现，硼酸银中间体的1,2-金属盐重排是控制反应立体化学的关键步骤。

●Angew：牛津大学Anderson课题组完成四个(-)-Rubriflordilactone B非对映异构体的全合成

●JACS：纽约大学Dirk Trauner课题组通过仿生全合成揭示了Preuisolactone A的来源

●JACS：通过双重C(sp3)-H活化实现(-)-Epicoccin G和(-)-Rostratin A的多样性全合成

●Chem. Sci.：弗莱堡大学Bernhard Breit课题组实现铑催化的丙二烯的不对称分子内氢化

●Angew：加州大学Rychnovsky课题组完成(-)-Himeradine A的不对称全合成