【学术前沿】陈国强组报道肿瘤抑制蛋白PTEN翻译变异体的促肿瘤效应

PTEN（phosphatase and tensin homologue deleted>基因是一个改变较为广泛、与肿瘤发生关系密切的抑癌基因。该基因编码由403个氨基酸组成的经典的PTEN蛋白。PTEN蛋白具有磷酸酯酶的活性，可通过拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性，抑制肿瘤的发生发展。后来的研究显示，PTEN蛋白可以通过多个机制进入细胞核内。核PTEN可以与多种蛋白质相互作用，影响基因组稳定性等，发挥肿瘤抑制作用。2018年，陈国强课题组在Nature Communications上报道核内PTEN蛋白通过与mRNA剪接体相互作用，调控mRNA前体的可变剪接，进而干预高尔基体的伸展和分泌，发挥其肿瘤抑制作用。

2019年11月4日，上海交通大学基础医学院陈国强教授课题组在Nature Cell Biology杂志上在线发表了长文文章“PTENα and PTENβ promote carcinogenesis through WDR5 and H3K4 trimethylation”，报道了肿瘤抑制蛋白PTEN翻译变异体PTENα/β呈现促肿瘤效应的表观遗传调控机制。

该研究发现，除了可以编码经典PTEN蛋白之外，PTEN基因还可以通过两个不同的非典型翻译起始点编码产生两种长形式的蛋白变体，称为PTENα和PTENβ，两者分别在经典PTEN蛋白的氨基端多了一段173和146个氨基酸的延伸序列。在本研究中，沈少明等以肝癌为研究对象，发现相较于癌旁组织，癌组织中PTEN和PTENα/β的蛋白水平变化不一致性，存在PTEN降低而PTENα/β不变或升高的情况。在PTEN蛋白水平降低的肝癌病人中，PTENα/β的蛋白水平不变或升高组的病人生存期相较于降低组更差。

在上述意外发现的基础上，课题组通过裸鼠荷瘤实验进一步证实，不同于PTEN蛋白的肿瘤抑制效应，PTENα/β可以发挥促肿瘤作用，并深入揭示其分子机制。过去的研究显示，WDR5蛋白通过识别组蛋白甲基转移酶SET1家族的MLL，与其他蛋白构成WRAD（WDR5，RBBP5，ASH2L及DYP-30）核心催化复合物，催化组蛋白H3甲基化，激活基因转录参与表观调控。该课题组发现，PTENα/β能够通过N端延伸区与WDR5直接相互作用，维持甲基转移酶MLL的催化活性，促进组蛋白H3K4的三甲基化（H3K4me3），激活包括NOTCH3在内的一系列促肿瘤基因的表达，进而发挥促肿瘤效应。

课题组还揭示与经典PTEN蛋白不同， PTENα/β蛋白极不稳定，并报道泛素连接酶FBXW11和去泛素化酶USP9X能够结合PTENα/β的N端延伸区，通过调节235和239位赖氨酸泛素化和去泛素化，特异地调控PTENα/β的稳定性。USP9X可以通过稳定PTENα/β发挥肿瘤促进效应，而FBXW11可通过介导PTENα/β降解发挥部分的肿瘤抑制效应。相应的，肝癌病人组织样本中，USP9X与PTENα/β的蛋白水平表现出很高的正相关关系，而FBXW11是普遍降低的，两者的共同作用为PTENα/β在肿瘤组织中的升高提供了可能。

综上所述，本研究首次发现了PTENα/β的促肿瘤功能，揭示PTEN基因在肿瘤中可能是一把双刃剑，为针对PTEN的肿瘤治疗方案提供了新的思考。

教育部细胞分化和凋亡重点实验室沈少明副研究员，上海交通大学医学院附属瑞金医院博士研究生张铖、葛梦凯及中国科学院大学博士研究生董双舒为该论文的共同第一作者。癌基因和相关基因国家重点实验室主任陈国强教授和沈少明副研究员为该论文的共同通讯作者。

来源：BioArt