公开作者利益冲突对同行评审无影响 | “小柯”论文速递

● 公开作者利益冲突对同行评审无影响

美国哈佛大学Leslie K John团队的一项最新研究，揭示了公开作者利益冲突在同行评审中的作用。该项研究成果发表在11月6日的《英国医学杂志》上。

研究组进行了一项随机对照试验，对《急诊医学年鉴》期刊进行分析。2014年6月2日至2018年1月23日，期刊共收到1480篇投稿文章，共邀请到838位审稿人。

研究组将审稿人随机分组，观察组收到的稿件有完整的国际医学期刊编委会格式的利益冲突声明，对照组收到的稿件则未公开作者的利益冲突。

审稿人像往常一样对稿件进行8个质量等级的评分，然后假设他们被分到另一组，再进行一次评分，即“反事实评分”。对审稿人审完后的稿件总体质量分数（1-5分）进行比较。

结果表明提供作者利益冲突声明并未影响审稿人对稿件质量的评分结果，对照组2.70分，观察组2.74分；甚至对于有利益冲突的稿件亦无影响，对照组2.85分，观察组2.96分，差异均无统计学意义。而在稿件的其他7个质量等级中，两组审稿人的评分亦无显著差异。

研究中，审稿人都承认利益冲突是一个重要的问题，并相信公开利益冲突会影响他们对稿件的评价。

然而，他们给出的反事实评分却与事实评分无显著差异，事实评分为2.69分，反事实评分为2.67分。当文章报告有利益冲突时，不同的利益来源（例如政府或营利性公司）之间也没有差异。

现行的伦理标准要求公开所有科学报告的利益冲突。按目前的实施，这一做法对真正的同行评审对出版稿件的质量评估没有影响。

● 法国医生收了礼，影响药物处方？

法国雷恩大学Pierre Frouard课题组宣布他们的最新研究，分析了2016年制药公司给法国全科医生的礼物和他们的药物处方模式之间的关系。相关论文11月6日在线发表在《英国医学杂志》上。

研究组对法国国家健康数据系统、国家健康保险系统和医疗透明数据库中的资料进行了一项回顾性研究。共分析了41257名全科医生，2016年他们在私营部门工作，且至少有5名注册患者。根据收到礼物的货币价值，将这些医生进行分组。

2013-2016年，未收礼的全科医生每次就诊的药物处方报销金额显著低于至少收礼一次的全科医生，而与收礼超过1000欧元的医生相比，每笔处方的药费平均减少5.33欧元；

未收礼的全科医生使用非专利的抗生素、抗高血压药和他汀类药物的频率更高，比收礼超过1000欧元的医生分别高2.17%、4.24%和12.14%，差异均具有统计学意义。

2016年，与收礼超过240欧元的医生相比，未收礼的医生使用苯二氮卓类和血管舒张药的频率更低，其中苯二氮卓类比收礼240-999欧元的医生低0.68%，血管舒张药比收礼超过1000欧元的医生低0.15%。

但血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂使用频率更高，比收礼超过1000欧元的医生高1.67%。而关于阿司匹林、抗抑郁药和质子泵抑制剂的处方差异不显著。

研究组得出结论，未收取制药公司礼物的法国全科医生，比收取礼物的全科医生拥有更好的处方效率，且药费更低。

● 结肠直肠癌对靶向疗法适应性变异

近日，意大利都灵大学Alberto Bardelli、Mariangela Russo等研究人员合作揭示了结肠直肠癌对靶向疗法的适应性变异。2019年11月7日，《科学》在线发表了这一研究成果。

研究人员调查了人类结直肠癌（CRC）细胞是否同样利用自适应变异性来规避治疗压力。

研究人员发现，表皮生长因子受体（EGFR）/BRAF抑制作用能够下调错配修复（MMR）和同源重组（HR）DNA修复基因，并同时上调药物耐受性（persister）细胞中易错的聚合酶。

在治疗期间，源自患者的异种移植物和肿瘤标本中的MMR蛋白也下调。EGFR/BRAF抑制能够诱导DNA损伤，增加变异性并触发微卫星不稳定性。因此，像单细胞生物一样，肿瘤细胞通过增强变异性来躲避治疗压力。

研究人员表示，耐药性的出现限制了靶向疗法在人类肿瘤中的功效。

目前普遍的看法认为耐药是既成事实：开始治疗时，癌症已经含有耐药性突变细胞。暴露于抗生素的细菌会暂时增加其突变率（自适应变异性），从而提高了生存的可能性。

● 谷氨酰胺阻断可增强肿瘤免疫疗法

美国约翰霍普金斯大学Jonathan D. Powell及其团队发现，谷氨酰胺阻断能够诱导不同的代谢程序，从而克服肿瘤的免疫逃逸。2019年11月7日，《科学》在线发表了这一研究成果。

使用一种新型的谷氨酰胺拮抗剂，研究人员在代谢上消除了肿瘤的免疫抑制性微环境。研究证明了在荷瘤小鼠中谷氨酰胺的阻滞，抑制了癌细胞的氧化和糖酵解代谢，从而导致缺氧、酸中毒和营养消耗减少。

相反，效应T细胞通过显著上调氧化代谢并采用长时间、高度活化的表型来响应谷氨酰胺拮抗作用。细胞代谢和重塑中的这些不同变化形成了有效的抗肿瘤反应的基础。

因此，谷氨酰胺拮抗作用暴露了癌细胞和效应T细胞之间代谢可塑性的未知差异，其可被用作肿瘤免疫疗法的“代谢检查点”。

据悉，肿瘤的代谢特征为免疫细胞功能和癌症免疫疗法带来了重大障碍。

● 科学家揭示古罗马人口基因组构成

美国斯坦福大学Jonathan K. Pritchard、奥地利维也纳大学Ron Pinhasi以及意大利罗马大学Alfredo Coppa等研究人员，对古罗马人口遗骸进行了基因组测序，并发现古罗马是欧洲和地中海基因的交汇点。该研究成果2019年11月8日发表在《科学》上。

研究人员报道了罗马及其周围29个考古遗址的127个基因组，涵盖了过去12000年。研究人员观察到史前两个主要的祖先过渡：一个是农业的引入，另一个是铁器时代之前的过渡。

到罗马成立时，该地区的遗传组成已接近现代地中海种群的遗传组成。在帝国时期，罗马的人口从近东获得净移民，随后欧洲的遗传贡献增加。

这些血统的变化反映了罗马的地缘政治背景，并伴随着明显的个体间多样性，反映了来自地中海、欧洲和北非的基因流动。

据了解，古罗马是拥有约7000万居民的帝国的首都，但目前对古罗马人的遗传学知之甚少。

● 研究揭示结肠干细胞损伤修复周期

美国圣路易斯华盛顿大学医学院Thaddeus S. Stappenbeck课题组取得一项新进展。他们利用长期体外培养系统捕捉到结肠干细胞的损伤修复周期。这一研究成果2019年11月7日在线发表于国际学术期刊《细胞》。

研究人员确定了与Hopx蛋白阳性结肠炎相关的再生干细胞（CARSC）群体，其功能有助于结肠炎的小鼠模型中的粘膜修复。富含胎儿样标记物的Hopx阳性CARSC能够短暂产生肥大的隐窝，后者有助于再生。

重要的是，研究人员建立了一个长期的、自组织的二维（2D）上皮单层系统，以对Hopx 阳性CARSC的再生特性和响应进行建模。该系统可以重现体内发生的上皮改变的“动态平衡损伤再生”周期。

使用该系统，研究人员发现炎症性肠病中常见的低氧和内质网应激在此过程中介导了细胞状态的周期性转换。

据介绍，结肠上皮细胞经常经受过度的炎症反应，会经历多轮损伤和修复。目前尚不清楚介导此过程的反应性干细胞，部分原因是缺乏体外模型，即需要能够概括损伤和修复过程中体内发生的关键上皮变化。

● 炎症部位的乳酸积累促进疾病发生

英国伯明翰大学Claudio Mauro团队发现了慢性炎症部位的乳酸积累，通过诱导CD4+T细胞的代谢重组来促进疾病的发生。相关论文在线发表在2019年11月7日出版的《细胞—代谢》上。

研究评估了在慢性炎症的情况下免疫细胞对乳酸的应答。报告称，乳酸在发炎组织中的积累有助于人CD4+T细胞中乳酸转运蛋白SLC5A12的上调。SLC5A12介导的CD4+T细胞对乳酸的摄取可诱导其效应表型的重塑，从而通过核PKM2/STAT3导致IL17产生增加，并增强脂肪酸合成。

由于糖酵解减少和脂肪酸合成增加，它也会导致CD4+T细胞滞留在炎症组织中。此外，抗体介导的SLC5A12阻断，可改善小鼠关节炎模型中的疾病严重程度。

最后，他们提出乳酸/SLC5A12诱导的代谢重编程，是类风湿关节炎患者的淋巴滑膜炎的独特特征，也是慢性炎症性疾病的潜在治疗靶标。

据了解，乳酸在组织微环境中的积累，是炎症性疾病和癌症的特征。

● 系统铁稳态需要微生物代谢信号

美国密西根大学Yatrik M. Shah课题组研究发现，微生物代谢物信号是体内铁稳态必须的。这一研究成果2019年11月7日在线发表在国际学术期刊《细胞—代谢》上。

研究证明了土著细菌具有铁依赖性机制，可以抑制宿主铁的运输和储存。使用微生物代谢物的高通量筛选，课题组发现，肠道菌群产生的代谢物会抑制低氧诱导因子2α（HIF-2α）。它是肠道铁吸收的主要转录因子，并增加铁存储蛋白铁蛋白，从而导致宿主肠道对铁吸收减少。

研究人员通过抑制异二聚化作用，确定了1,3-二氨基丙烷（DAP）和罗伊特林作为HIF-2α抑制剂，DAP和罗伊特林可有效缓解全身铁超负荷。这项工作提供了肠道菌群代谢串扰的证据，其对于系统性铁稳态是必不可少的。

据了解，铁是所有活生物体所需的主要微量营养元素。在肠道中竞争铁，对于维持土著微生物种群和宿主健康至关重要。在铁限制期间，宿主与天然微生物之间的共生关系如何维持尚不清楚。

● 研究揭示2型糖尿病中TAZ的功能

美国加州大学圣地亚哥分校Jerrold M. Olefsky研究团队发现，PDZ结合结构域（TAZ）是脂肪细胞中PPARγ活性的负调节剂，TAZ缺失可改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐受。11月7日，《细胞—代谢》在线发表了这一成果。

研究人员发现，具有PDZ结合结构域（TAZ）的转录共激活因子，可以发挥PPARγ转录共抑制因子的作用。

脂肪细胞特异性TAZ基因敲除（TAZ AKO）的小鼠，表现出组成型激活PPARγ的状态。与同窝小鼠相比，肥胖的TAZ AKO小鼠表现出更高的葡萄糖耐受和胰岛素敏感性。

TAZ AKO小鼠脂肪组织中的PPARγ应答基因上调，并且脂肪组织的炎症也有所减轻。体外和体内的机制研究表明，TAZ-PPARγ相互作用部分取决于ERK介导的PPARγ Ser112的磷酸化。

由于肥胖人群脂肪细胞中PPARγ Ser112的磷酸化增加，因此TAZ抑制PPARγ活性可能加剧了胰岛素抵抗。这些结果表明，TAZ是造成肥胖诱导的胰岛素抵抗的新因素。

据介绍，胰岛素抵抗是肥胖相关的2型糖尿病的主要因素。PPARγ是脂肪生成的主要调节因子，小分子激动剂噻唑烷二酮是有效的胰岛素增敏剂。