ACS Catal.：NHC对映选择性催化吲哚N-H的官能化反应
目前，多数（杂）芳香族分子的选择性官能化方法是通过过渡金属催化实现的。然而，利用有机催化剂来活化和官能化芳香族分子的报道仍较少。MacMillan、Melchiorre和Phipps等课题组陆续报道了将光氧化还原和有机催化相结合的自由基反应。Jørgensen、Chen和Xu等课题组报道了涉及小分子胺催化的另一种芳香分子的官能化反应。N-杂环卡宾（NHC）有机催化在醛类、酯类和相关羰基化合物的不对称反应中也取得了极大的成功。近日，新加坡南洋理工大学Yonggui Robin Chi教授课题组报道了手性NHC催化吲哚醛与酮的对映选择性[4+2]加成反应（Figure 1）。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.9b03163）。
（来源：ACS Catal.）
作者以吲哚-7-甲醛1a和三氟乙酰丙酮2a为模型底物进行条件优化（Table 1）。氮上带有缺电子三氯苯基的预催化剂C能促进目标产物3a的形成，收率为8%，er值为90:10。随后作者考察了多种氮杂环卡宾催化剂，发现D效果最好，能以90%的收率和95.5:4.5的er值得到环化产物3a。用有机碱DIEA代替Cs2CO3时，反应收率进一步提升至99%，且对映选择性优异。
（来源：ACS Catal.）
确定反应的最佳条件后，作者考察了该方法的普适性（Table 2）。首先，作者考察了芳基三氟甲基酮的底物适用范围。苯环邻、对位连有吸电子基或给电子基的底物能以优异的收率和er值得到相应的环化产物3b-3i。其他杂芳基或者烷基三氟甲基酮也可以顺利反应，并得到目标产物3j-3m，收率良好且er值优异。此外，二氟甲基酮和α-酮酸酯也是合适的反应底物（3n，3o）。
（来源：ACS Catal.）
接着，作者考察了吲哚-7-甲醛1的底物范围（Table 3）。在不同位置上连有不同取代基的吲哚-7-甲醛都能与反应兼容，并以优异的收率和光学纯度得到目标产物3a-3w。
（来源：ACS Catal.）
为进一步证明该方法的普适性和实用性，作者继续考察了靛红衍生物的底物范围（Table 4）。在优化的反应条件下，多种靛红衍生物都能以良好的收率和优异的对映选择性得到螺环化合物5a-5p。
（来源：ACS Catal.）
作者推测该[4+2]环化的机理如Figure 2所示。NHC与醛1a加成形成Breslow中间体，该中间体进行氧化反应生成酰基唑中间体I。中间体I经去质子化形成类似aza-o-QMs的中间体II。最后，中间体II和三氟乙酰丙酮2a进行[4+2]环化反应形成了所需的产物3a并再生NHC催化剂。
（来源：ACS Catal.）
总之，作者利用NHC催化剂首次实现了吲哚N-H的对映选择性官能化反应。NHC催化剂与吲哚远程醛基的加成引发了反应，并控制了立体选择性。该研究表明，在NHC的催化下，杂芳香族分子中的氮原子可以发生不对称的环加成反应。此外，该反应能以较高的收率制备一系列多环N,O-缩醛和胺类化合物，且具有良好的对映选择性。
●Green Chem.：芳醛、胺和Meldrum酸经三组分偶联反应制备肉桂酰胺衍生物
●Angew： (+)-Vallesamidine 和 (+)-14,15-Dehydrostrempeliopine的全合成
●JACS：密西西比州立大学崔歆课题组经钌催化的对映选择性C–H官能化实现了二氢吲哚衍生物的不对称合成