细胞如何忘掉曾经“全能”的自己？

开始分化的胚胎干细胞

体内的所有细胞都含有相同的遗传物质。因此，细胞之间的差异仅取决于表达或“开启”了哪些基因。现在，来自丹麦哥本哈根大学的研究人员对基因如何开启、关闭以及细胞如何在发育成体内特定细胞的过程中“忘记过去”有了新的认识。这项发表在《自然》杂志上的新发现，将对干细胞疗法和癌症治疗起到至关重要的作用。

30年来，人们一直认为转录因子是基因表达的引擎，通过打开和关闭基因来触发细胞状态的变化。然而，这项新研究却证明了，转录因子的作用远超我们的想象。

“我们之前认为，转录因子驱动着决定基因是否表达并翻译成相应蛋白质的过程。而最新的结果表明，转录因子可能更类似于细胞的‘记忆’。只要转录因子与基因结合，基因就可以被读取（打开），但细胞接收到的外部信号似乎决定了基因的开启或关闭。一旦转录因子消失，细胞就不能再回到原来的状态。” 哥本哈根大学诺和诺德基金会干细胞生物学中心（DanStem）的教授兼组长Josh Brickman解释道。

细胞状态的缓慢改变是多细胞生物中细胞行为的关键。干细胞的研究人员认为这是至关重要的，因此他们不断尝试改进技术，将胚胎干细胞分化为各种特定类型的细胞，以再生受损的组织。然而，到目前为止，受困于无法同步化培养皿中的所有细胞，研究使细胞转换身份所需的信号仍旧是极其困难的。

为此，研究人员开发了一个干细胞模型来模拟细胞对信号的反应，并首次利用它精确地确定了基因在干细胞中响应信号时被打开和关闭所涉及的事件的顺序。利用这个模型，研究人员能够描述基因是如何开启和关闭的，以及在什么情况下细胞可以朝着某个方向发展，然后选择回到起点。

通过与诺和诺德基金会蛋白质研究中心的Jesper Olsen团队合作，研究人员使用先进的质谱法测量了细胞中的蛋白质是如何被磷酸化修饰的，并对细胞内的单个蛋白质如何对外界信号作出反应进行了独特而深入的描述。

最终的结果令人惊讶。研究人员发现，虽然之前的研究表明，转录因子包含了启动单个基因转录所必需的开关，但对于胚胎干细胞和其他类型的细胞来说，情况就不同了。“转录因子仍然是一个关键信号，但它们并不像之前认为的那样会驱动这一过程。一旦它们在那里，基因就可以被读取，并且在读取基因之后，它们会保持一段时间。当它们消失后，可以读取基因的窗口就会再次关闭。我们可以把它比作飞机飞过天空时留下的蒸汽轨迹，它们会停留一段时间，但又会慢慢消散，”第一作者、DanStem的助理教授William Hamilton解释道。

这一发现改变了分子生物学的基本假设，对研究干细胞和癌症生物学的研究人员尤其重要。同时也为理解细胞如何发育，以及参与发育的通路如何决定细胞何时变化，何时到达不可逆点提供了新的见解。这些通路在癌症中也经常发生突变，因此本研究的发现对恶性肿瘤的研究具有一定的价值。

“在这个项目中，我们重点关注成纤维细胞生长因子(FGF) -细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路，这是细胞表面受体与细胞核内DNA通话的信号通路。这一途径在许多类型的癌症中是失调的，因此，通过提示在癌细胞中靶向这条通路的新方法，我们希望这项研究中的许多数据能够帮助了解癌症生物学的各个方面。”Josh Brickman总结道。

科界原创 

 编译：花花 

审稿：阿淼 

责编：张梦

期刊来源：《自然》

期刊编号：0028-0836

原文链接：

https://healthsciences.ku.dk/newsfaculty-news/2019/11/researchers-discover-how-cells-know-their-future-and-forget-their-past/

版权声明：本文由科界平台原创编译，中文内容仅供参考，一切内容以英文原版为准。转载请注明来源科技工作者之家—科界App。