高志华/李安安合作解析下丘脑-神经垂体内分泌系统的三维精细结构及中枢功能

科技工作者之家 11月19日

来源:BioArt

下丘脑存在着一群特殊的神经内分泌细胞,它们既保留了神经元的放电特性,又能够释放激素入血,作用于外周的靶器官,在调节机体生长发育、代谢生殖和内环境稳态中发挥着重要作用。其中,分泌血管加压素(AVP,又称抗利尿激素,ADH)和催产素(OXT)的神经元主要位于下丘脑室旁核(PVN)与视上核(SON),它们胞体大,轴突长且直接投射至神经垂体,构成下丘脑-神经垂体系统(Hypothalamo-Neurohypophysial System, HNS),即大细胞性神经内分泌系统(Magnocellular Neuroendocrine System, MNS)(图1)。从神经垂体释放入血的AVP与OXT调控机体的水盐平衡、分娩与泌乳等重要过程,近年来药理学研究显示AVP和OXT作为神经肽类神经调质,在脑内能调控机体的社交、恐惧和情感等,但内源性OXT是通过释放至外周后重新入脑,还是大细胞内分泌神经元(MNCs)直接在脑内释放OXT发挥作用目前并不清楚。阐明内源性OXT的作用及机制依赖于对MNCs全脑投射的精细三维重构及其功能活动的精准靶向操控。

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图1. 下丘脑大细胞性神经内分泌细胞的轴突直接延伸至垂体后叶,即神经垂体,构成下丘脑-神经垂体系统(HNS)。

2020年11月18日,浙江大学脑科学与脑医学学院高志华教授团队联合华中科技大学武汉光电国家研究中心李安安教授在Neuron杂志上发表了文章Reconstruction of the Hypothalamo-Neurohypophysial System and Functional Disp of Magnocellular Oxytocin Neurons in the Brain

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研究人员巧妙地将逆向示踪病毒注射至大鼠的神经垂体,利用病毒沿轴突高效逆向转运的特性,点亮整个HNS。随后利用自主开发的荧光显微光学切片断层成像(fMOST)技术,对大鼠全脑进行成像并首次完成了HNS高分辨率的三维重构(图2)。研究发现除了经典的PVN与SON外,下丘脑内多个核团都存在向神经垂体投射的AVP和OXT神经元,且部分OXT阳性大细胞能发出轴突侧枝(collaterals)投射至皮层、杏仁核、伏隔核、纹状体等下丘脑外的区域,提示他们可能同时向外周和中枢内释放OXT(图2)

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图2. 左,下丘脑-神经垂体系统的三维重构展示;右,大细胞内分泌神经元侧支投射示意图。

为进一步探究OXT大细胞的功能,研究人员构建了OXT-Cre转基因大鼠(在OXT阳性细胞中表达Cre重组酶),并在其神经垂体注射了Cre依赖、逆向转运的化学遗传学病毒,利用药物诱导,特异性操控OXT大细胞。研究发现激活OXT大细胞不仅能通过投射至神经垂体的主轴突释放OXT,提高外周血液中OXT的含量,也能通过脑内的侧枝释放OXT,促进大鼠的社交行为;而抑制这些细胞则产生了相反的效果。提示OXT大细胞能在外周和中枢释放OXT,协调机体稳态和中枢行为(图3)

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图3. 图文摘要:通过fMOST技术重构大鼠下丘脑-神经垂体系统;利用化学遗传学方法特异操控OXT大细胞能影响外周血OXT水平,并调控大鼠的社交行为等。

浙江大学脑科学与脑医学学院高志华教授和华中科技大学武汉光电国家研究中心李安安教授为本文的共同通讯,浙江大学博士后张斌和博士研究生邱礼耀是论文共同第一作者,博士研究生肖薇参与了部分实验,并参与设计了文章的图文摘要。

下丘脑-神经垂体系统是由下丘脑大细胞性内分泌神经元发出神经纤维直接投射至神经垂体构成。该系统是神经内分泌调节的重要通路之一,但由于传统示踪和成像技术的局限性,其结构和功能的复杂性一直未被全面深度解析。另外,早期报道认为经该系统分泌的催产素和抗利尿激素主要通过血液到达外周并调节外周功能。而近来研究发现,脑内也存在催产素和抗利尿激素且在应激、社交等中枢行为中发挥重要作用。由于释放到外周的激素无法通过血脑屏障进入中枢,因此脑内内分泌激素的来源及其介导中枢行为的神经机制一直不明。

近日,浙江大学高志华团队与华中科技大学李安安团队在Neuron上合作发表了题为Reconstruction of the Hypothalamo-Neurohypophysial System and Functional Disp of Magnocellular Oxytocin Neurons in the Brain的研究论文,首次利用示踪病毒从神经垂体逆向追踪至下丘脑特异性标记大细胞性内分泌神经元,并结合荧光显微光学切片断层成像技术对下丘脑-神经垂体系统的结构进行了高分辨率的三维重建。另外研究人员通过巧妙运用神经示踪技术,发现下丘脑大细胞性内分泌神经元除投射至神经垂体外,在脑内多个区域都存在侧枝投射,包含杏仁核、伏隔核、纹状体等。且研究人员利用化学遗传学特异性激活脑内大细胞性催产素神经元能同时促进外周催产素释放及脑内社交和运动行为,为脑内催产素相关中枢行为或疾病的神经机制解析提供了新的证据和见解。综上,该文章对未来下丘脑内分泌神经元协调外周及中枢功能的研究提供了新的技术策略和思路。

下丘脑 靶器官 内分泌细胞

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