科学家利用迁徙进化实验揭示合成生物建构原理

11月7日，《自然》（Nature）杂志以长文形式发表了中国科学院深圳先进技术研究院、深圳合成生物学创新研究院研究员刘陈立实验室和加州大学圣地亚哥分校教授华泰立实验室的合作成果《空间扩展生境定植的进化稳定性策略》(An evolutionarily stable strategy to colonize spatially extended habitats)。该研究将空间定植、实验性进化与合成生物技术结合起来，研究物种空间定植的最优策略。研究发现对于空间定植，并不是迁移速率越快的种群越有优势，过快的迁移速率会使种群变得不稳定，容易被迁移速率小的种群所入侵，种群在不同大小生境的定植，都对应着一个最优的迁徙和生长策略。

研究团队通过一个简单的数学关系，总结了细菌通过平衡生长和运动的进化策略来实现空间上的分布多样性规律，该成果对于构建稳定的合成多细胞系统、解释均质环境下如何维持生物多样性、或预测物种迁移定植的最优策略等问题提供了理论指导。该文章是深圳先进院第一篇第一作者和最后通讯作者单位文章。

首先，作者构建了细菌在软琼脂平板上迁徙的实验性进化系统（图1a）。简单来说，将细菌接种在软琼脂上，细菌在不断向外迁移扩张的同时会有部分细菌遗留定植下来，迁移前缘的细菌逐渐布满整板，同时迁移后方遗留定植下来的细菌生长至营养消耗殆尽。之后挑取不同位置的细菌，分别转接到新鲜准备的软琼脂上，迁移生长至整板后，分别从这些平板上挑取之前同样位置的细菌转接至新鲜准备的软琼脂平板上，重复上述步骤。

细菌群体的迁移速率的变化呈发散状变化，能够在远处定植的细菌的迁移速率变大，而靠近中心定植的细菌的迁移速率变小（图1b）。迁移速率变小这一现象出乎研究人员的意料。从直觉上讲，种群通过迁徙扩张获得营养或新的生存环境，快速的迁徙扩张似乎对物种的定植有利。那为什么实验上会出现迁移速率不断进化变慢的情况呢？进一步分析这个变化趋势，作者意识到空间上存在一个非常特别的位置（约15mm）。每次在这个位置定植的细菌，迁移速率没有变化。换一句话说，就是这个位置定植的细菌在进化上是稳定的。

其次，作者分析不同迁移速率菌株单独在软琼脂平板上迁移的动力学特征，结果显示遗传均一种群单独迁移扩张时，确实是迁移速率快的菌株具有绝对优势。然而，遗传不均一的两个种群（表型上迁移速率不同）同时迁移扩张时，空间上存在一个转折点dx，该处快慢两者适应性相同，在转折点以外的空间迁移速率快的占有优势，在转折点以内的空间迁移速率慢的占有优势（图2a,2b），这说明种群在不同位置的适应性依赖于其它种群的存在。通过不同进化突变菌株与野生型菌株的两两竞争实验和数学模型模拟预测这一竞争性生长迁移现象具有普遍性（图2c,2d）。

作者接着利用合成生物技术构建了两个负反馈调控菌株。这两个合成菌株能够在各自诱导剂控制下，线性改变迁移速率，而保持其它生理参数不变（图3a,3b）。利用这两个遗传背景“干净”菌株的两两竞争实验验证了竞争性生长迁移模型，解释了转折点的产生机制，而且这与实验记录到的两菌竞争性迁移的动力学特征相吻合（图3c）。

当两菌竞争扩展到三个菌之间的竞争时(图4)，结果显示三菌竞争会形成两个转折点，除了速度大的在外边占优势、速度慢的在里边占有优势外，中间还夹着一个空间区域，中间速度的菌在此区域内占优势。

如果快菌、慢菌的迁移速率无限接近中间菌株的迁移速率时，中间区域会逐渐被挤压成一个点，中间速度菌株在该位置处占有优势且不会被其它速度的菌株入侵，因此可以推出每个空间位置都对应着一个能在此定植的稳定迁移速率。通过模型拟合不同迁移速率菌两两竞争的适应性景观（图5a）。适应性景观中每个生存域/位置都对应一个稳定的平衡点（即最佳迁移速率），具有最佳迁移速率的种群不会被迁移速率更大或更小的种群入侵（图5c），而这个最佳迁移速率与生存域的大小成线性关系，这个线性关系的斜率由生长速率决定(图5b)。进一步的进化实验结果验证了该定量规律。

基于该定量规律，很容易推测出，只要控制好迁移速率和生长速率，就可以让不同细胞有序且稳定地分布在空间不同区域。为了验证该推测，作者构建了5株不同迁移速率的菌株。进一步实验表明，5株菌株从空间中央生长、增殖和迁移，自发性地定植在空间上不同区域（图6）。

这篇文章中揭示的定量规律，一方面可以指导合成生物学研究者设计构建多细胞种群的空间有序结构，另一方面也可以启发生态进化学者关于均一环境下的种群共存等问题的思考。中科院院士赵国屏和欧阳颀分别给予高度评价。

该研究受到中科院定量工程生物学重点实验室、基金委重大计划、中科院先导专项、深圳合成生物学创新研究院项目等的支持。

图1. 细菌群体迁徙进化实验

图2. 细菌竞争性迁移分布的普遍性规律

图3. 合成生物改造菌株验证竞争性迁移分布规律

图4. 三个进化突变菌的空间分布

图5. 细菌空间迁移定植的定量规律

图6. 合成生物改造菌株验证空间多种群共存的理论预测

来源：中国科学院深圳先进技术研究院

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