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引用本文
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会,中华医学会病理学分会. 上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识[J]. 中国癌症杂志, 2020, 30(10): 841-848.
专家简介
吴小华,医学博士,教授,博士生导师。复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任,妇科肿瘤多学科综合治疗组首席专家。上海市优秀学科带头人,上海市医学领军人才。现任中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员,中华医学会妇科肿瘤专业委员会常委,中国临床肿瘤学会(CSCO)理事,上海市抗癌协会理事、妇科肿瘤专业委员会主任委员。曾任国际妇癌学会(IGCS)教育委员会委员、亚太地区理事候选人;美国妇科肿瘤学会(SGO)国际委员会委员;美国西北大学Fernberg 医学院妇产科系兼职教授等。目前还担任International Journal of Gynecological Cancer、Cancer Medicine、Journal of Gynecological Oncology、中华妇产科杂志、中华解剖与临床杂志等杂志编委;美国NCCN宫颈癌和内膜癌资源分层诊疗(NCCN Framework)临床指南审阅专家。
上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会,中华医学会病理学分会
[关键词] 上皮性卵巢癌;PARP抑制剂;标志物;检测
共识执笔人:
温 灏 复旦大学附属肿瘤医院
吴焕文 中国医学科学院北京协和医院
共识专家组组长:
吴小华 复旦大学附属肿瘤医院
梁智勇 中国医学科学院北京协和医院
共识专家组成员(按姓氏笔画排序):
王 莉 河南省肿瘤医院
王丹波 辽宁省肿瘤医院
王 静 湖南省肿瘤医院
尹如铁 四川大学华西第二医院
叶 庆 中国科学技术大学附属第一医院
朱笕青 中国科学院大学附属肿瘤医院
刘继红 中山大学肿瘤防治中心
李 力 广西医科大学附属肿瘤医院
杨宏英 云南省肿瘤医院
吴令英 中国医学科学院肿瘤医院
张师前 山东大学齐鲁医院
张智弘 江苏省人民医院
邵建永 中山大学肿瘤防治中心
林仲秋 中山大学孙逸仙纪念医院
欧阳能太 中山大学孙逸仙纪念医院
周 琦 重庆大学附属肿瘤医院
周晓燕 复旦大学附属肿瘤医院
高雨农 北京大学肿瘤医院
盛修贵 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院
本共识采用以下推荐级别(表1),相关推荐同样适用于输卵管癌及原发性腹膜癌。
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卵巢癌与同源重组修复缺陷
约50%的上皮性卵巢癌存在同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)。同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)是正常细胞修复DNA双链断裂损伤(double strand break,DSB)的重要途径,HRD导致细胞DNA双链断裂损伤修复途径缺陷,表现为对引起DNA断裂的铂类药物以及PARP抑制剂高度敏感,因而HRD已成为卵巢癌治疗相关的重要生物标志物。HRR通路相关的基因突变是导致HRD的主要原因,卵巢癌中常见的HRR突变有BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CHEK1、CHEK2、FAM175A、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51C、RAD51D等,其中BRCA1和BRCA2突变较为常见,在上皮性卵巢癌中胚系BRCA1/2突变占14%~15%,在高级别浆液性卵巢癌中BRCA1/2突变更加常见,约22.6%存在胚系BRCA1/2突变,6%~7%存在体细胞BRCA1/2突变,BRCA1的突变频率高于BRCA2。除突变外,基因也可以通过表观遗传学机制失活,高级别浆液性卵巢癌中约10%存在BRCA1基因启动子的甲基化,约2%存在RAD51C基因启动子的甲基化[3-4]。目前,仍有一部分卵巢癌发生HRD的机制尚不明确。
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PARP抑制剂相关的生物标志物
近年来,多项PARP抑制剂的临床研究证实,其对于卵巢癌患者的显著疗效,改变了卵巢癌患者的诊疗策略。目前,与PARP抑制剂治疗相关的生物标志物主要有BRCA1/2基因突变、HRR基因突变、BRCA1/RAD51C启动子甲基化、HRD状态等。
2.1 BRCA1/2基因突变
BRCA1/2胚系突变还与肿瘤的遗传易感性相关。携带有BRCA1/2胚系致病性变异的女性,乳腺癌发生风险提高5倍,卵巢癌发生风险提高10~30倍[6-8],此外,前列腺癌、胰腺癌、男性乳腺癌、恶性黑色素瘤等的发病风险也会显著增高[9-12]。明确卵巢癌患者的BRCA1/2胚系突变状态,有助于对患者及其家系进行遗传风险管理,包括家系验证、制定筛查方案、化学预防、预防性手术、生殖干预等[13-14]。
2.2 HRR基因突变
HRR是一个复杂的生物学过程,开始于细胞内DNA损伤感应蛋白质对于DSB的识别,这个过程主要依赖于MRN(MRE11、RAD50、NBS1)蛋白复合物,随后在DNA酶的作用下由5’到3’对DNA进行切割,ATM、RPA等蛋白结合于突出的单链DNA阻止其进一步降解;以RAD51为核心的DNA重组酶随后结合于单链DNA并在姐妹染色单体上寻找同源序列以作为后续DNA修复的模板,在这个过程中,RAD51借由BRCA2募集到RPA结合的单链DNA上,而BRCA2的募集则依赖于BRCA1和PALB2[15-16]。体外实验表明,除BRCA1/2外,其他HRR基因突变也可能导致细胞对PARP抑制剂敏感[17],在几项卵巢癌PARP抑制剂相关的临床研究中,同样得到了证实(表2)[18-21]。
2.3 BRCA1/RAD51C启动子甲基化
基因的表观遗传学变化同样可能引起细胞发生HRD,卵巢癌中较常见的是BRCA1和RAD51C的启动子甲基化,BRCA1或RAD51C的甲基化将导致对应的基因表达下调,并且通常与BRCA1/2或其他HRR相关基因的变异互斥[22]。在患者来源异种移植瘤(patient-derived xenograft,PDX)小鼠模型、卵巢癌细胞系及PARP抑制剂的临床研究中发现,BRCA1或RAD51C甲基化与rucaparib的敏感性相关,纯合BRCA1甲基化对rucaparib高度敏感,而杂合BRCA1甲基化对rucaparib表现出耐药。对ARIEL2研究的数据分析表明,携带纯合BRCA1甲基化与携带BRCA1/2突变的卵巢癌患者接受rucaparib单药治疗的中位PFS接近(14.5个月 vs 12.8个月)[23-24]。研究发现BRCA1的甲基化也可能与患者对奥拉帕利的长期获益相关[25],但目前临床研究证据仍然较少,BRCA1/RAD51C甲基化检测目前主要用于了解卵巢癌的HRD状态。
2.4 HRD状态
在新诊断的卵巢癌中,BRCA1/2和HRD检测被推荐用于指导一线卵巢癌的治疗方案选择[26-28]。PAOLA-1研究表明,针对一线含铂类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的上皮性卵巢癌患者,继续使用贝伐珠单抗的同时联合或不联合奥拉帕利进行维持治疗,在HRD阳性的患者中,奥拉帕利联合贝伐珠单抗组患者中位PFS延长19.5个月(37.2个月 vs 17.7个月),复发或死亡风险降低67%。即使在BRCA1/2野生型HRD阳性的患者中,奥拉帕利联合贝伐珠单抗组患者中位PFS也可延长11.5个月(28.1个月 vs 16.6个月),复发或死亡风险降低57%(表3)[29]。PRIMA研究表明,在初始治疗缓解后应用尼拉帕利对比安慰剂进行维持治疗能够显著获益,亚组分析结果表明,HRD阳性患者的获益(21.9个月 vs 10.4个月)优于HRD阴性患者(8.1个月 vs 5.4个月)(表3)[30]。
除此之外,包括突变特征Signature 3、HRDetect、功能性HRD检测(RAD51 Foci)等在内的新兴生物标志物及检测方法对于PARP抑制剂敏感性的预测也在研究之中[31-33]。
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PARP抑制剂相关的生物标志物检测方法
3.1 BRCA1/2检测
BRCA1/2突变分为胚系突变和体细胞突变两种。胚系BRCA1/2突变起源于生殖细胞,存在于机体的每一个细胞中;体细胞BRCA1/2突变仅存在于肿瘤细胞中。肿瘤组织检测可同时获得胚系及体细胞BRCA1/2的突变信息,对于突变检测阳性的患者建议进一步行胚系突变分析,以区分胚系或体细胞突变。肿瘤检测一般使用手术或穿刺获得的肿瘤组织样本,胚系检测一般使用血液、唾液、口腔拭子等样本,目前以血液为主[34]。BRCA1/2变异类型多样,且遍布于基因全长。国内对于BRCA1/2检测一般采用二代测序(next generation sequencing,NGS)或称高通量测序的方法。依据胚系BRCA1/2变异的解读原则,将胚系BRCA1/2基因变异按照风险程度由高至低分为5类:致病性(5类)、可能致病性(4类)、意义未明(3类)、可能良性(2类)和良性(1类)。其中,BRCA1/2致病性和可能致病性的变异通常被称为BRCA1/2基因突变阳性[35-37]。对于体细胞BRCA1/2变异的解读,一般参考肿瘤变异的解读原则,关注该变异对临床实践的影响,如对某种治疗的敏感性、耐药性的预测,对疾病的诊断或预后的影响等[38-39]。
3.2 HRR基因检测
与BRCA1/2基因检测类似,HRR基因检测同样采用NGS方法,通常在多基因panel上进行。HRR突变同样分为胚系变异和体细胞变异,解读原则与BRCA1/2相同。不同的HRR基因突变对于PARP抑制剂的敏感性可能不同,况且目前在卵巢癌中的研究证据有限,因此对于HRR基因突变临床意义的解读需要谨慎。
3.3 HRD检测
目前,全球范围内仅2种HRD检测产品在大型Ⅲ期临床研究中得到验证,并已经得到美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)的批准:Myriad myChoice® CDx(Myriad Genetic Laboratories, Inc.)和FoundationFocusTM CDx BRCA LOH(Foundation Medicine, Inc.)。在Myriad MyChoice® CDx检测中,HRD阳性定义为肿瘤BRCA1/2突变和(或)GIS评分≥42分,GIS评分由LOH、TAI、LST三项综合计算得出,阈值的设定基于BRCA缺陷的卵巢癌和乳腺癌肿瘤样本第5分位的HRD分值,并最早在乳腺癌和卵巢癌对含铂类药物化疗敏感性的预测中被证实有效(表4)。在FoundationFocusTM CDx BRCA LOH检测中,HRD阳性定义为肿瘤BRCA1/2突变和(或)基因组LOH评分≥16%,阈值的设定最初基于其对卵巢癌患者接受含铂类药物化疗效果的有效区分,随后根据其对卵巢癌患者接受rucaparib治疗效果的区分进行了调整[44-46]。
⑵ 对于HRD检测的临床性能,阳性患者接受PARP抑制剂或铂类药物化疗的获益应与历史数据具有可比性,具体如下(表5):对于新诊断的卵巢癌患者,使用PARP抑制剂单药或联合方案进行一线化疗后的维持治疗,HRD阳性人群PFS与历史数据具有可比性;HRD阳性人群使用PARP抑制剂对比安慰剂维持治疗PFS的HR与历史数据具有可比性;HRD阳性人群对比HRD阴性人群,使用PARP抑制剂进行维持治疗PFS的HR与历史数据具有可比性(1类)。
① 对于使用铂类药物进行一线化疗而未接受维持治疗的卵巢癌患者,HRD阳性或阴性人群化疗PFS与历史数据具有可比性;HRD阳性人群对比HRD阴性人群,化疗PFS的HR与历史数据具有可比性(2A类)。② 对于铂敏感复发的卵巢癌患者,使用PARP抑制剂进行化疗后的维持治疗,HRD阳性或阴性人群使用PARP抑制剂进行维持治疗,PFS与历史数据具有可比性;HRD阳性人群对比HRD阴性人群,使用PARP抑制剂进行维持治疗PFS的HR与历史数据具有可比性(2A类)。③ 对于既往接受过2线或以上含铂类药物化疗的铂敏感复发性卵巢癌患者,HRD阳性人群使用PARP抑制剂单药进行治疗,ORR或PFS与历史数据具有可比性(2A类)。
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对于卵巢癌患者PARP抑制剂生物标志物检测的建议
约25%的上皮性卵巢癌发病与遗传因素相关,推荐上皮性卵巢癌患者接受遗传风险评估,相关遗传咨询、风险评估及检测建议参考其他相关指南[28,34,56]。
[参考文献]