合成生物学快讯2020年11月：美国工程生物学研究联盟 微生物组工程：下一代生物经济研究路线图

编者按：2020年10月，美国工程生物学研究联盟（EBRC）发布《微生物组工程：下一代生物经济研究路线图》（Microbiome Engineering: A Research Roadmap for theNext‐Generation Bioeconomy）。这是继2019年工程生物学路线图后，EBRC发布的第二份研究路线图。路线图聚焦微生物组与合成/工程生物学交叉融合后的技术研发与应用，将该领域分为3个技术主题（时空控制、功能生物多样性、分布式代谢），阐明了3个技术领域未来20年的发展目标，以及5个应用领域（工业生物技术、健康与医药、食品与农业、环境生物技术、能源）如何利用微生物组工程的进步解决目前面临的广泛社会挑战。本期快讯梳理了路线图的主要内容，并在附录中介绍了3个微生物组工程的技术领域未来2年、5年、10年和20年的研究路线图。

美国工程生物学研究联盟（EBRC）发布的《微生物组工程：下一代生物经济研究路线图》，是2019年《工程生物学：下一代生物经济研究路线图》的后续，是对微生物工程的现状及未来20年的研究与开发领域进行的重要评估。同时，路线图还详细阐明了这些科学进步能够以何种方式应用于不同的产业领域。该路线图旨在为致力于微生物组工程领域的科学家和该领域的政策制定者提供一个“前向”的参考。微生物组工程的技术领域（技术主题）详细介绍了如何利用这些研究成果开发针对特定应用的工程化微生物（应用主题）。

EBRC旨在通过路线图全面了解微生物组工程的现状，帮助制定该领域的长期目标，从而推动该领域的发展。2019年底到2020年上半年，EBRC技术路线图工作组协助制定了该路线图的框架和内容。通过电话会议和现场研讨会，对路线图的内容做了进一步补充。SARS-CoV-2/COVID-19大流行后，工作组重新召开了研讨会和相关咨询，邀请了40多位政策工作者、行业专家、博士后学者和研究生等，对路线图内容进行调整和完善（图1）。

微生物组工程的路线图由3个技术主题组成：时空控制（Spatiotemporal Control）、功能生物多样性（Functional Biodiversity）和分布式代谢（Distributed Metabolism）（图2）。时空控制考虑如何设计微生物组，使其随着空间和时间的推移能够精确、可预测的定位和发挥作用。功能生物多样性讨论了如何根据功能相似但分类不同的有机体来设计微生物群落，从而提高工程化微生物在不同环境中的互作。最后，分布式代谢侧重于设计利用单一微生物物种或具有独特代谢能力的某一类微生物组或微生物群落共同产生和/或降解特定化合物。

3个技术主题都围绕能够显著提高微生物组工程的突破性能力而构建的。突破性能力进一步被划分为2022年、2025年、2030年和2040年（分别是未来2年、5年、10年和20年）能够实现研究里程碑的路径。2022年和2025年的短期里程碑计划可以通过现有项目、基础设施等实现。2030年和2040年的长期里程碑可能需要在技术上、经济上的长期支持。

在路线图制定过程中，工作组也发现了几个广泛适用并且是3个技术主题都面临的技术挑战。这些挑战可以通过变革性工具和技术的进步得到解决或改善，也将成为推进微生物组工程最关键的研究领域，尤其是在完善微生物模型、细胞信号和通信，以及预测微生物群设计、生长和功能的计算模型等方面。

路线图的应用领域来源于工程生物学路线图（2019）：工业生物技术、健康与医药、食品与农业、环境生物技术以及能源。在各个领域，主要聚焦微生物组工程的进展如何帮助解决广泛的社会挑战。微生物组工程的社会挑战与工程生物学存在交叉。技术开发成果将有助于解决这些社会挑战，证实微生物组工程的潜在应用。工程化微生物个体已经应用于很多领域，开发类似应用的微生物组或微生物群落将有助于降低成本、扩展功能并实现更大的可访问性和可用性。在某些情况下，微生物组工程还将实现单一微生物无法实现的全新功能。因此，微生物组工程的发展将对现有技术的应用产生短期影响，也将对人类与微生物世界的相互作用产生更具变革性的长期影响。

微生物组或微生物群落在自然界中无处不在，地球上几乎每个环境中都有微生物的存在。成千上万种微生物生活在人体肠道中，帮助分解食物、训练人们的免疫系统并能够通过人们尚且不完全清楚的方式影响健康。微生物在地球的温泉、冰川、深海等任何地方都形成了群落。微生物群落的研究已经进行了二十多年，它们对世界的影响也已经被人们所认识。诸如美国国立卫生研究院（NIH）的人类微生物组项目等大型科学项目也在试图记录人类微生物组的多样性，利用DNA测序的新进展观察微生物组在人与人之间以及身体各部位之间的转变。然而，即使现在已经认为微生物组在许多不同的环境中发挥着重要功能，迄今为止，关于微生物组的大多数研究都局限于相关结论而不是对机制的认识。

将过去研究的相关性拓展到不同的遗传元件、蛋白质组学或代谢工艺，可以定向设计或改变微生物组，进而诱导特定微生物组的功能，这将需要对微生物组进行更多的微调和控制。在过去的十年里，科学家们已经建立了一些创造人工微生物组或调控自然微生物组的工具。随着这些工具变得更可靠、更具体、具有更高的通量，人们能更多地从机制角度理解天然微生物组的功能，并使工程学的新功能成为一个可行的目标。然而，仍然需要继续开展可编程细菌素和抗菌肽之类等更多工具的研发，以便更好地协调微生物组的研究框架。微生物组工程路线图旨在对该领域的短期和长期需求进行前瞻性探索，从而帮助科学家和政策制定者充分利用微生物组工程。

EBRC路线图中所呈现的挑战和成就不是与世隔绝的。工程生物学的推进需要进行重大的并行、非技术性工作，从而应对社会、法律和监管的挑战。工作组也探索了一些需要广泛考虑的因素，从而确保微生物组工程的新技术能够发挥对社会最有益的作用。

微生物组工程的主要障碍之一将是工程学微生物组在实验室以外应用的监管壁垒，例如，在治疗和诊断，或在农田开放环境中的应用等。许多交叉因素造成了工程化微生物组或者天然微生物组工程化方法广泛应用面临的挑战。在美国的监管水平上，联邦和州级别的多个机构可能对转基因生物拥有管辖权，具体取决于其构建和应用的方式。目前，美国农业部（USDA）、食品药品监督管理局（FDA）和环境保护署（EPA）都可能对同一工程生物体拥有监管权。如果在美国境外应用这些生物体，为了符合当地法规，还需要遵循其他的指南系统。政策制定者和监管者应该积极在这些框架中引导科学家和生物技术公司，并且简化用于审查和批准新技术的流程。

尽管与微生物组工程相关的成本将有不同程度的降低，但重要的是要认识到，实验的总成本实际上可能会随时间增加。全面的多组学研究需要足够数量的样品和足够数量的样本，以评估微生物群落动力学并使其具有实际统计意义。此外，重要技术的挑战还有提高数据的再现性，特别是能更好地将在对照环境中获得的数据转换为对天然微生物群落的预期结果。由于科学家们对提高研究重复性的关注，像国家标准技术研究所这样的机构也开始着手参与微生物测评方法的研究。

政府机构、资助机构、研究人员和行业合作伙伴需要共同努力来解决这一挑战。科学家需要证明，微生物组在意外或蓄意释放到错误的环境中后不会造成伤害，或者在被喂食不同的化学前体后不会产生有害或非法的化学物。此外，即使在正确的环境中释放，工程微生物组也不能对更广泛的外围生态系统产生不利影响（例如，可改善作物长势，但会损害传粉媒介的微生物组）。因此，为田间试验（特别是农业微生物组试验）提供额外资金和行政支持，对于理解微生物组工程是如何出错的将具有重要意义。这些研究不仅对更好地了解工程微生物组如何发挥作用，还可以提高安全性。资助机构应提供资金支持，在开发缓解技术和遏制方法的同时，培训科学家以减少他们的成果被滥用的可能性。

刘晓熊燕编译自

EBRC

附录：微生物组工程的技术主题路线图

1. 时空控制

2. 功能生物多样性

3. 分布式代谢