突破瓶颈！《自然·通讯》：可降解3D纳米分子晶体，一步到位实现丙交酯的结晶驱动自组装

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聚丙交酯（PLA），又被称之为聚乳酸，在当今世纪已成为世界第二大生物可降解塑料原料，其良好的化学，物理特性和可控降解能力，使得它作为新型可降解循环材料，已经广泛进入了普通家庭的日常生活中。而在更专业的生物医学领域，聚乳酸类嵌段聚合物也凭借其作为纳米分子载体在药物控释中的卓越表现，受到了科学家们的青睐——目前已有多类相关药物通过了美国食品药品监督管理局（FDA）认证。然而，传统纳米载体制剂工艺操作步骤复杂，产品浓度低，难以大规模工业制造，给这一领域带来了局限。

近年来，聚合诱导自组装（polymerization-induced self-assembly， PISA）完美地突破了传统纳米工艺方法的局限性，该工艺的一般机理表现为：在扩链反应过程中，凭借聚合物自身的物理或者化学特性（溶液溶解性，溶解度，静电力晶化程度等），因嵌段聚合物在反应溶剂中疏溶性的不断增大，来诱导发生嵌段聚合物的自组装。它的优势在于一步完成自组装，分子浓度高，可以大规模工艺制备，普适性广，自组装后的纳米材料也可以做到形态各异。并且，通过不同的可控自由基聚合方法，嵌段聚合物分子本身的分散性也可以得到控制。

聚乳酸本身的半晶体特性，十分适合聚合诱导结晶驱动自组装工艺，通过使嵌段聚合物部分结晶化，从而驱动引发自组装。因此，通过开环聚合丙交酯单体来完成上述工艺的想法便应运而生。但是开环反应本身条件苛刻，聚乳酸也容易在特定溶剂下常温结晶，这些都为该反应增加了很多难点。

为了解决这些问题，美国加利福尼亚大学Joseph团队于近日成功研究出了（PLLA-b-PEG）嵌段聚合物在甲苯溶液中开环聚合诱导结晶化自组装的方法，成功突破技术瓶颈，并系统捕捉到1D-3D分子自组装的过程以及不同的纳米分子结晶形态。操作的简易性和可以达到高浓度制备使其在工业实际应用中展现出了极大的潜力，研究成果以题： “ring-opening polymerization-induced crystallization-driven self-assembly of poly-L-lactide-block-polyethylene glycol block copolymers (ROPI-CDSA)”发表在近期《Nature communications》上。

【反应机理】

该制备方法使用L-丙交酯作为反应单体，单官能团聚乙二醇作为引发剂，TBD作为开环催化剂。在常温条件下，通过调节不同反应浓度（5-20 solids wt%），单体链长(DP_n = 10-135)，不同链长的聚乳酸类嵌段聚合物可以在60-90秒内达到超过90%的单体转化率以及小于1.2的分散性。在相同溶剂环境和相同时间内，聚乳酸自身只能达到25-28%单体转化率。这说明了引发剂的使用极大地提高了该嵌段聚合物在反应时的溶解性，从而加快了反应。并且，作者还尝试在其他溶剂中（二氯甲烷）进行相同的反应后再重新扩散到甲苯溶剂中，却发现无法让该嵌段聚合物形成稳定的纳米分子形态，其结果证明该制备方法的唯一性和不可逆性。

【结晶动力学】

WAXS和IR 被用来追踪该类聚合物的晶化程度随着时间的变化情况。初期亚稳态的晶体结构呈现出了宽泛的峰值，而后随着时间变化，宽泛的峰值开始变成无数个独立的尖锐的晶体单峰。作者通过计算得出：相同链长的（PLLA-b-PEG₄₅）聚乳酸共嵌聚合物与PLLA聚乳酸对比，前者的结晶程度会受到PEG链的影响。

【自组装机理】

聚乳酸类共嵌聚合物纳米分子在早期研究中，就被验证了其冻干并重新扩散在水中的稳定性。因此，作者进行了大量的cyro-TEM（样品被冻干之后重新扩散在水中）图像研究。对于选定的PLLA₄₅-b-PEG₄₅样品，动力学图像研究表明了纳米分子结晶和形态变化的过程。如图所示，从早期一维圆形形态，发展到圆形与纳米棒形态共存，最终到薄板形态。

在此基础上，作者通过对不同链长或反应后不同时间的样品进行分析，以其为基线建立了不同纳米分子形态的相图，从而在系统上可靶向不同纳米分子结晶形态。

在此研究基础上，作者深入探讨了不同形态形成的原因：

1、数据显示（上图）聚乳酸扩链的长度影响了自组装动力学和最终的分子结晶形态，扩链的长度越长，自组装的速率越快，越有利于高维度分子结构的形成。

2、由于本身的聚合速率远远超过了结晶驱动自组装速率（与传统的PISA工艺相反），使得在反应过程中，嵌段聚合物并没有时间让自己松弛到最低能量稳定态，反而因为不断增加的新的单体扩链，而朝着更高能量态进发。在反应完成后，随着时间的推移，晶体本身带来的松弛效应使其慢慢回到能量最低稳定状态。与此同时，为了配合达到理想状态，共嵌聚合物本身的结晶率升高，嵌段聚合物溶解度降低，最终呈现3D薄板形态，从而最低化聚合物的表面能量。这也就解释了为什么最初所产生的纳米分子形态与反应完成后达到平衡态所呈现的形态完全不同。

【总结与延伸】

在此基础上延伸，该体系还可以完成聚合诱导自组装，并且在反应完成后，进一步引发结晶化自组装，达到不同的分子形态。如果能够完全掌握每一步骤的形态机理，我们将可以从宏观上将两个步骤分别调控到所想要达到的纳米分子形态。与此同时，所合成的聚合物也可以及时冻干并重新扩散到水溶液中，从而可以及时稳定地提供该类原材料，在高分子纳米载体领域有着极大发展潜力。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-18460-2

来源：高分子科学前沿

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