肿瘤免疫没头绪？Cell 发文，这个热点了解下

近年来，肿瘤免疫研究一直热火朝天，2018 年更是摘得诺奖桂冠，吸引了不少科研人的关注。然而，这一领域课题众多，除了 PD-1/PD-L1，还有一位冉冉升起的「明星」正受到越来越多的关注。

众所周知，肿瘤微环境如同肿瘤精心制造的金钟罩铁布衫，庇护着肿瘤细胞逃离免疫细胞的追杀。在这场拉锯战中，骨髓源性抑制细胞（Myeloid-derived Suppressor Cells, MDSCs）在肿瘤微环境中发挥着免疫抑制的作用，扮演着助纣为虐的角色，免疫疗法无反应的肿瘤患者通常会携带高水平的循环 MDSCs，因而受到研究者的广泛关注。

本文，我们将带你一起了解 MDSCs 的真正面目、免疫治疗策略及其分类鉴定。文末，更有常用流式抗体买一送一，惊喜不容错过哦！

MDSCs 是由未成熟的，无法分化为粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞的髓系祖细胞组成的异质性群体，是一种免疫抑制性先天细胞群。在几种疾病状态（包括黑素瘤、肺癌、乳腺癌和卵巢癌）的患者的肿瘤和外周血中的 MDSCs 水平会显著增加。

MDSCs 通过多种机制抑制肿瘤微环境中的先天免疫和适应性免疫，包括高表达精氨酸酶 1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（ROS），分泌 IL-10 和 TGF-beta。这些分子可以单独或联合作用，使 MDSCs 抑制 T 细胞增殖、促进 T 细胞凋亡、抑制树突状细胞的发育、抑制 CD8⁺ T 细胞和 NK 细胞的功能，促进调节性 T 细胞的扩增。

MDSCs 在荷瘤小鼠和肿瘤患者的血液、骨髓和次级淋巴器官中积累，循环系统中的 MDSCs 水平已被证明与临床分期、转移负荷和耐药有关。因此，这些细胞被认为在促进肿瘤相关的免疫抑制中具有重要作用。

在正常的生理条件下，MDSCs 不存在于循环系统中，但在病理条件下，这些细胞会累积。MDSCs 积累由两种信号介导：

1. 来源于肿瘤或局部的高表达生长因子（GM-CSF、G-CSF、M-CSF、SCF 和 VEGF）可促进骨髓和脾脏中未成熟的骨髓细胞增殖，并抑制其最终分化成巨噬细胞、树突状细胞或粒细胞。

2. 促炎细胞因子（IFN-gamma、IL-1 beta、IL-4、 IL-6、IL-13 和 TNF-alpha）的存在，可促进 MDSCs 的病理活化。

目前正在研究的几种靶向 MDSCs 治疗的策略包括：促进 MDSCs 分化、抑制 MDSCs 发展及肿瘤浸润、解除 MDSCs 的免疫抑制功能等。

① 推动 MDSCs 的分化：

全反式维甲酸 (ATRA)、维生素 A、维生素 D3、IL-12 和 CpG 寡核苷酸。

② 阻止 MDSCs 发展：

双磷酸盐、Jak/STAT 抑制剂、VEGF 抑制剂和多激酶抑制剂。

③ 抑制 MDSCs 渗透到肿瘤的能力：

如正在研究的 anti-glycan 抗体，靶向晚期糖基化终产物 S1000A8/A9 反馈回路受体，这些受体参与促进 MDSCs 向结肠癌的募集。此外，针对 IL-17、 CCR2、CSF-1R、CXCR2 和 galectin-3 的抗体或者抑制剂都被认为可抑制肿瘤微环境中 MDSCs 的招募。

④ 解除 MDSCs 的免疫抑制：

目前正在评估几种不同的精氨酸酶、一氧化氮和活性氧抑制剂，以确定这些抑制剂是否能有效抑制体内 MDSCs 的活性，并改善肿瘤患者的临床结果。

这些抑制剂包括抑制 ARG1 活性的 COX2 抑制剂和 N-羟基- L-精氨酸（NOHA）、ROS 生成抑制剂甲基巴多索隆（CDDO-Me）、一氧化氮抑制剂 nitro-aspirin（NO-aspirin），N(G)-Nitro-L-Arginine Methyl Ester（L-NAME）和 PDE-5 抑制剂与一氧化氮和 ARG1 抑制剂作用类似。这些抑制剂大多数已经在荷瘤小鼠模型中进行了测试，其中一些显示出相当大的治疗前景。

此外，MDSCs 耗竭策略也在开展中，主要集中于细胞毒性药物，如顺铂（ cisplatin）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）、吉西他滨（ gemcitabine）和紫杉醇（paclitaxel），这些药物均被报道可抑制 MDSCs 的积累。遗憾的是，这些药物有副作用。

值得注意的是，2018 年发表的一篇《Cell》文章提出了一种选择性更高的 MDSCs 耗竭新策略。Tavazoie 等人发现，肝脏 X 受体（LXR）激动剂可通过促进 MDSCs 的凋亡，减少多种小鼠肿瘤模型中瘤内及外周的粒细胞样和单核细胞样 MDSCs。

作者证明这种效应是通过 LXR 靶基因 ApoE 与 MDSCs 表面的 LRP8 受体结合介导的。此外，他们发现 MDSCs 的减少与肿瘤相关的 CD8⁺ 和 CD4⁺ T 细胞的增加有关。

使用黑色素瘤小鼠模型，作者发现，与单独使用黑色素瘤肿瘤抗原特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）相比，联合使用 LXR 激动剂与 CTL 可显著增强 CTL 活性，减小肿瘤体积，提高小鼠存活率。

类似地，在黑色素瘤或肺癌小鼠模型中，他们证明 LXR 激动剂联合抗 PD -1 治疗可显著增加肿瘤浸润的数量、激活细胞毒性 T 细胞、增强抗肿瘤活性。

该研究结果不仅发现了选择性耗竭肿瘤微环境中 MDSCs 的新方法，同时表明 LXR 激动剂可以与其他免疫疗法联用，改善其抗肿瘤效力，在不同的的肿瘤中具有抑制肿瘤生长和转移的潜力。

在小鼠中，MDSCs 被广泛定义为 CD11b⁺ Gr-1⁺ 细胞，根据 Ly-6 G 和 Ly-6C 的相对表达水平定义了两个特定的亚群，即粒细胞样 MDSCs 和单核细胞样 MDSCs。

MDSCs 示意图（左：粒细胞样 MDSCs，右：单核细胞样 MDSCs）

流式细胞术鉴定小鼠单核细胞和粒细胞样 MDSCs。使用确 APC 标记的 Rat Anti-Mouse Gr-1/Ly-6 G Monoclonal Antibody（R&D Systems, Catalog # FAB1037A）和 PE 标记的 Rat Anti-Mouse Integrin aM/CD11b Monoclonal Antibody（R&D Systems, Catalog # FAB1124P）染色 C57BL / 6 小鼠骨髓细胞中单核细胞样 MDSCs（CD11b⁺/Gr-1^low/mid/Ly6C⁺）和粒细胞样 MDSCs（CD11b⁺/Gr-1^high/Ly6C^–）。

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参考文献：

[1].Tavazoie MF, et al. LXR/ApoE Activation Restricts Innate Immune Suppression in Cancer. Cell. 2018 Feb 8;172(4):825-840.e18.

[2].de Haas N, et al. Improving cancer immunotherapy by targeting the STATe of MDSCs. Oncoimmunology. 2016 Jun 27;5(7):e1196312.