陆军军医大学西南医院 宋志强教授
特应性皮炎(AD)是一种慢性、瘙痒性、复发性、炎症性皮肤病,其发病机制可能是基因易感性、皮肤屏障缺陷、免疫紊乱、微生物感染、环境等多方面因素共同作用的结果。随着对AD发病机制研究的逐步深入,针对参与炎症反应的相关受体和细胞内通路的小分子靶向抑制剂也逐渐应用于临床。
一、JAK抑制剂(JAKi)
JAKs是一类非受体型酪氨酸激酶,包括 JAK1、JAK2、 JAK3 和 Tyk2四个成员。JAK-STAT通路在AD中的Th2 免疫极化、皮肤屏障破坏、嗜酸性粒细胞活化、B 细胞成熟中有重要作用。JAK抑制剂(JAKi )可在JAKs水平上干扰细胞因子的信号转导,减少促炎细胞因子的产生。
Upadacitinib (乌帕替尼)是一种口服JAK1抑制剂。在一项纳入218例中到重度外用控制不佳成年人AD、为期16周的双盲RCT研究中,发现治疗后第2周EASI、IGA和瘙痒评分即出现显著下降,在16周时Upadacitinib7.5、15和30mg组的主要疗效终点结果分别为39%、62%和74%,而安慰剂组为23%,差异有统计学意义。报道的主要不良反应为上呼吸道感染。
Baricitinib(巴瑞替尼) 是一种抑制JAK1和JAK2的口服制剂。一项纳入124位中度至重度AD成人的随机研究中证实,早在第4周Baricitinib 2和4 mg患者达到EASI-50的比例较安慰剂相比显著增加,而4 mg患者在16周时达到EASI-50的明显更多(61%vs 37%),而且可有效改善瘙痒(第1周瘙痒NRS改变了45%)和睡眠障碍。
Tofacitinib(托法替尼)可有效抑制JAK1和JAK3的活性。一项使用外用托法替尼和基质对比的、为期4周IIa期RCT研究证实,外用托法替尼在治疗轻到重度AD的疗效更好、起效更快,而安全性和局部耐受性与基质相当。
Delgocitinib(地高替尼)可抑制JAK家族所有成员,其0.5%的软膏制剂已在日本被批准用于治疗成人AD。研究证实,Delgocitinib治疗后瘙痒症状迅速缓解,mEASI平均百分比变化(-44.3%)显著大于赋形剂组。
尽管目前研究证实JAK抑制剂可实现对AD皮疹和瘙痒的快速缓解,但其在大剂量口服和大面积外用时是否会产生全身影响需要临床更大样本验证。
二、磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂
环磷酸腺苷(cAMP)可调节细胞的生理活动与物质代谢,而细胞内cAMP水平受磷酸二酯酶4(PDE4)活性调节。高水平的PDE4可致cAMP浓度降低、促炎因子增加,低水平的PDE4可致cAMP浓度增加、抑制炎症信号通路。AD患者淋巴细胞中PDE4水平增加,因此抑制PDE4可减少AD患者中促炎介质的分泌。
外用PDE4抑制剂(Crisborole)已被FDA批准用于2 岁以上的轻中度AD。两项试验研究结果显示,在治疗8天时Crisborole组的疾病严重程度和瘙痒度明显改善,在28天后得到了痊愈或基本痊愈。未来临床实践中,可探讨Crisborole与外用糖皮质激素联合使用或序惯使用,以提高疗效和安全性。
三、芳香烃受体(AhR)激动剂
芳香烃受体( AhR)活化后可促进 丝聚蛋白(FLG) 的表达,从而促进 AD 患者皮肤屏障的修复;此外,AhR 可诱导Nrf 2活性,激活抗氧化基因、抑制细胞因子介导的 STAT-6 去磷酸化,调控T细胞、Th17和Th1/Th2的分化。
Tapinarof是一种芳香烃受体激动剂。在一项双盲、赋形剂随机对照研究中,证实在青少年和成人AD患者中tapinarof乳膏治疗AD有效且耐受性良好;1%浓度每日两次治疗组的成功率(53%)显著高于赋形剂每日两次组(24%);停止tapinarof治疗后,疗效可以维持4周。报道最多的治疗副反应是轻中度鼻咽炎。
四、组胺4受体(H4R)拮抗剂
H4R在角质形成细胞和不同免疫细胞上均有表达。组胺通过与H4R介导多种促炎和抗炎作用,比如,刺激H4受体可上调Th2细胞产生IL-31和角质形成细胞释放TSLP,组胺通过H4受体可促进AD患者角质形成细胞增殖。
ZPL389是是一种新开发的组胺受体( H4R)拮抗剂。在一项每日口服ZPL-389(30mg)治疗成人中重度AD的随机、双盲、安慰剂对照研究中证实,ZPL-389治疗8周后AD患者的EASI、IGA、SCORAD和瘙痒评估均得到有效改善,显示出显著的抗炎作用。
综上,小分子药物能通过靶向调节胞内细胞因子产生或细胞因子信号转导而干扰或阻断炎症反应;由于其易于使用、生物利用度高和良好的安全性,正在成为治疗AD乃至其他炎症性疾病的一种新兴方法。未来研究需进一步明确其在AD治疗中的使用模式,包括与生物制剂或传统疗法联合使用的策略等。