Nature综述：优先效应在生命早期肠道微生物组形成中的作用
优先效应在生命早期肠道微生物组的装配中的作用
Role of priority effects in the early-life assembly of the gut microbiota
原文链接：https://www.nature.com/articles/nrgastro.2017.173
Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology [IF:29.848]
DOI: 10.1038/nrgastro.2017.173
Review 2018-01-24
作者：Daniel Sprockett1, Tadashi Fukami2 和 David A. Relman1,3,4
斯坦福大学医学院，微生物与免疫系
期坦福大学生物系
斯坦福大学医学院，医学系
退伍军人事务医疗保健系统(Veterans Affairs Palo Alto Health Care System)
通讯作者：David A. Relman relman@stanford.edu
热心肠日报
链接：https://www.mr-gut.cn/papers/read/1053244417
一图读懂：婴儿肠道”先锋细菌”的来源和重大生态学意义！(Nature Reviews必读综述)
①细菌扩散、分化、漂变和选择这4个生态过程驱动婴儿肠道菌群的建立；
②优先效应指的是，细菌扩散进入肠道的时间和顺序，会改变其余3个生态过程对婴儿肠道菌群建立的影响，或对宿主健康带来长期影响；
③优先效应受区域性物种集的影响，后者由大量局部性物种组成，包括宿主相关和其他菌群；
④今后的研究需将细菌扩散的顺序和时间作为变量，引入实验模型的建立和分析；
⑤若细菌扩散的顺序不可知，应当记录与菌群变化相关的环境变量。
编评语：Nature Review近期发表综述，系统性总结了影响婴儿肠道菌群建立的生态过程，尤其强调了优先效应——微生物进入肠道的顺序和时间对早期菌群建立的影响——的作用。对优先效应的深入研究，不仅有利于理解肠道菌群的建立机制，同时也对菌群干预手段的研发、优化具有指导意义，值得专业人士关注。
摘要
了解微生物群落是如何发展的，对于预测和引导它们未来的状态至关重要。
生态学理论表明，群落发展经常受到优先效应的影响。在优先效应中，物种到达的顺序和时间决定了物种之间如何相互影响。 优先效应可能具有长期的影响，特别是在群落发展的早期阶段，物种到达的历史不同时，然而仍然不清楚它们对人类肠道微生物组和宿主健康的重要性。在这篇综述里，我们探索优先效应如何影响生命早期胃肠道中的微生物群落，以及如何从微生物物种池（species pool）的组成中估计优先效应的强度。我们还讨论了改变微生物传播的因素，如出生模式、饮食和育儿行为(包括母乳喂养)，这些因素会影响优先效应的可能性（likelihood）。
对优先效应进一步的了解有可能为基于微生物的治疗提供信息，如使用益生元和益生菌，这些治疗旨在引导微生物群落走向健康的状态。
背景介绍
现在人们普遍认识到，人体是许多微生物物种的聚居地，这些微生物可以影响宿主健康的一系列代谢、发育和生理过程。这些微生物，尤其是肠道微生物，有助于寄主释放并且利用食物中难以获取的成分，刺激宿主免疫系统的发育，防止病原体入侵。肠道微生物组还与几种慢性胃肠炎症疾病有关，包括克罗恩病（Crohn’s disease）、溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）、原发性硬化胆管炎（primary sclerosing cholangitis）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）和环境肠病（environmental enteropathy），以及其他慢性失调（chronic disorders），如肥胖症（obesity）、慢性牙周炎（chronic periodontitis）和心血管疾病（cardiovascular disease）。
一些临床研究将特定分类群与疾病状态相关联，它们已经产生了有价值的见解。这些研究常常假设宿主-微生物相互作用是独立于微生物组的其余组分发生的。然而这种假设忽略了能调节特定分类群对宿主健康影响的多物种相互作用（multispecies interaction）。
在群落生态学中的多物种相互作用的领域，一个越来越受关注的现象就是优先效应，即物种到达的历史如何影响物种在群落中的相互作用。
透过这种视角，人类健康可以被视为，包括宿主及其微生物组在内动态的相互作用的最终结果。
在这篇综述中，我们将优先效应的概念应用于婴儿肠道，并探讨如何利用婴儿肠道微生物定殖的顺序和时间的知识来帮助预测生命早期微生物组的发育并引导其走向健康状态。
我们关注细菌是因为它们相比微生物组的其他成分有更多的数据，但同样的概念可能适用于真菌、病毒和其他微生物组分。
图1.影响生态群落的四个过程
图片翻译来自热心肠日报
（a）箭头表示一个生物体(橙色圆圈)从橙色阴影表示的环境1扩散到蓝色阴影代表的环境2 。
（b）两个物种(橙色圆圈、蓝色三角形)之间决定性的适应性（fitness）差异导致橙色环境选择橙色圆圈表示的物种，而不选择蓝色三角形表示的物种。
（c）橙色区域和蓝色区域分别表示两个物种的相对丰度，它们的随机变化导致环境中的群落结构也随着时间的推移而发生变化。结果，到这个时期结束时，蓝色表示的物种灭绝了。
（d）群体内的突变和/或重组随着时间的推移导致新的遗传变异，产生新的菌株(用不同的阴影表示)。
生命早期肠道微生物组的装配
Gut microbiota assembly in early life
在过去的一个世纪里，群落生态学家提出了不同的概念来解释观察到的物种分布和丰度的模式。Mark Vellend通过综合对群落装配（assembly）过程的影响，将这些概念整合为四组：
扩散（dispersal）、选择（selection）、漂变（drift）和多样化（diversification）。分类群通过从区域物种库（regional species pool）中扩散（dispersal）和原位（in situ）多样化（diversification）而被添加到局部的位置，进一步通过选择（selection）和漂变（drift）形成分类群的相对丰度。
Taxa are added to local sites through dispersal from the regional species pool and through in situ diversification, and the relative abundances of taxa are further shaped by selection and drift.
在本节中，我们参照婴儿肠道描述每个过程，为下一节讨论优先效应提供背景。
扩散
Dispersal
新生儿的胃肠道代表了微生物可以通过扩散（dispersal）定殖的物理（physical）和代谢生态位。
出生后8天内收集的粪便样本表明，最初的定殖者主要来自母体微生物组。例如，阴道分娩的婴儿的微生物组主要由母亲阴道中发现的类群(Lactobacillus spp., Prevotella spp., Atopobium spp. or Sneathia spp.) 组成，而剖腹产的婴儿富含人体皮肤上发现的分类群(Staphylococcus spp.,Corynebacterium spp. 和 Propionibacterium spp.)。母亲的肠道也可能是最初微生物接种物（inoculum）的来源，母亲和新生儿之间共享菌株是常见的现象。已经发现母体菌株Helicobacter pylori、Escherichia coli、Bacteroides vulgatus、Parabacteroides distasonis、Bifidobacterium longum 和其他的 Bifidobacterium spp.定殖在婴儿的胃肠道中。虽然母亲和孩子在物种水平上的相似性在生命的最初几年有所增加，但随着时间的推移，菌株水平的共享会减少。 例如，一项研究发现，91%的菌株在出生后4天在母亲和新生儿之间共享，然而这一数字在1年后下降到55%。此外，健康的足月婴儿甚至在羊膜破裂之前就可能受到母亲微生物组的影响。尽管胎盘中是否持续存在的具有代谢活性的微生物组仍有争议，但已有胎盘，羊水和胎便中存在微生物DNA的报道。微生物或微生物组分可以通过到达生产前的子宫内环境，比如从阴道上移或经过口腔或消化道通过血液传播。还假设树突状细胞（dendritic cells）或淋巴组织（lymphoid tissues） 可以将细菌或细菌DNA转移到胎盘。然而，在健康人类怀孕时，我们还没有关于这些事件足够的信息，来评估它们对优先效应潜在的影响。即使胎盘或羊膜囊（amniotic sac）中有微生物群落，它们对出生后婴儿的微生物群落的贡献也可能被婴儿出生时接触的大量微生物所压制。 总的来说，母亲微生物组中的特定分类群通常在婴儿早期传播到肠道。因此，母亲间微生物组的变化会导致婴儿间传播的变化。除了母亲，还有许多其他传播给婴儿的微生物来源，我们将在后面讨论。
选择
Selection
当分类群之间的适应性和生态位差异导致它们以不同的速率繁殖或死亡时，选择就发生了。在婴儿肠道中，两个主要的选择是免疫系统（immune system）和饮食（diet）。
例如，寄生在Rag2–/–小鼠胃肠道（缺乏B细胞和T细胞）的共生E. coli 菌株，比寄生在具有完整适应性免疫系统的小鼠的菌株适应得更慢。在无菌斑马鱼中，一个假设物种的出生率和死亡率相同的统计模型很好地预测了早期的微生物组的组成，但是随着鱼类的适应性免疫系统变得活跃，选择变得更加重要。同样，随着婴儿免疫系统的成熟，它可能对微生物群产生越来越多的选择，大体上会导致同质的群落变得越来越具有身体部位特异性（body-site-specific）。
漂变
Drift
微生物在婴儿肠道中定殖后，其生长速率和丰度不仅可以通过决定性的因素，如选择（selection）来形成，还可以通过随机过程如生态漂变（ecological drift）来形成。漂变是种群大小的随机变化，与物种同一性（species identity）无关。
漂变对低丰度物种的影响更大，因为它们更有可能被随机推向局部灭绝（local extinction）。一些物种在肠道中的丰度很低，因为它们很少作为一个小群体到达，或者因为它们经历了诸如腹泻或抗生素治疗等重大扰动而导致的数量大幅度减少。这些物种受漂变的影响比受选择（selection）的影响更大。然而，漂变对肠道微生物组装配的影响还没有很好的描述，部分原因是导致漂变的因素也经常改变选择（selection），很难区分这两个过程。
多样化
Diversification
微生物群体规模大、生长速度快、突变组和重组率高，当面对人体中发现的强选择性机制时，能够迅速多样化和适应。
一个例子是囊性纤维化（cystic fibrosis）患者气道中Pseudomonas aeruginosa 的多样化。在囊性纤维化的肺中，在十年的几乎恒定的选择性压力下观察到了几种适应性变化。相比之下，聚集在婴儿肠道中的群落经历了与免疫系统发育、补充食物的添加、停止母乳喂养以及由于分类多样性的增加而导致的竞争加剧相关的选择性机制的频繁转变。由于多样化通常需要持续的选择性压力，装配过程中婴儿肠道的多样化程度仍不确定。
一些因素同时影响一个以上的效应中。例如，母乳影响扩散（dispersal）和选择（Selection），因为它既是微生物扩散到肠道的来源，也是婴儿及其微生物组的主要营养来源。
母乳通常含有Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., 还含有蛋白质、脂肪和人乳低聚糖(human milk oligosaccharides，HMOs)的丰富混合物组成的未结合的多糖，它们不能被宿主消化，只能被微生物组的一个子集消化。母乳的复杂组成选择了能够代谢多种碳源的糖苷水解酶的人乳低聚糖(human milk oligosaccharides，HMOs)特化种（specialist）和粘液适应的物种（mucus-adapted species），这些碳源在补充食物被引入婴儿饮食后变得丰富。母乳还含有许多抗微生物因子，如溶菌酶（lysozyme）、乳铁蛋白（lactoferrin）和分泌性免疫球蛋白A (secretory immunoglobulin A，IgA)，这些因子对肠道微生物群落有额外的选择。相比之下，配方奶粉中缺乏许多这些生物活性化合物以及适应牛奶环境的微生物，这可能导致与母乳相关的扩散（dispersal）和选择（selection）发生改变，尽管这些食物的影响尚不清楚。
让这四个过程变得有趣和难以理解的是，它们并不总是具有简单的附加效应，而是可以对群落装配（assembly）产生复杂的相互效应。优先效应就是这种相互作用的一个例子，在这种相互作用中，扩散历史（dispersal history）通过调节选择（selection）、漂变（drift）和多样化（diversification）影响群落结构。
图2. 比较婴儿肠道中群落装配的假设模式
图片翻译来自热心肠日报
婴儿微生物群落是如何以决定性的宿主选择或优先效应装配（assembly）的。形状表示不同的分类群，而右边肠道的颜色表示不同的群落状态。在决定性的宿主选择下，装配（assembly）群落的状态由选择蓝色微生物的宿主特征决定，而不管定殖顺序如何。在优先效应的作用下，定殖顺序比物种（species identity）更重要。
婴儿肠道中的优先效应
Priority effects in the infant gut
每个局部的微生物群落都可以被看作是通过一套生物和非生物过滤的区域物种池（regional pool of species）的一个子样本。从这个角度来看，从局部的环境条件和可在局部环境定殖的物种清单来看，似乎可以预测达到均衡时的物种组成。然而，即使环境条件和区域物种池（regional species pools）是相同的，扩散的顺序和时间也会对最终的物种组成产生很大影响。正是过去物种迁移的顺序和时间影响种间相互作用的效应被称为优先效应。
关于优先效应是如何在幼儿期形成微生物群落装配（assembly）的知识，我们知之甚少，因为很少有研究报道定殖的时间和顺序，但间接证据表明优先效应是可信的。
例如，在2016年的一项研究中，Yassour等人根据Bacteroides spp. 在前6个月的丰度将婴儿肠道微生物组分为两组。他们队列中的35名婴儿，11名被鉴定为含有低水平的Bacteroides spp，其中Proteobacteria或者Actinobacteria (尤其是Bifidobacterium spp.)是优势物种。这些“low-Bacteroides ”微生物组在生命早期的至少前36个月比“high-Bacteroides ”群落保持更低的多样性，远在Bacteroides spp. 成员相对丰度增加之后。
在其他研究中，兼性厌氧菌如Enterobacteriaceae (例如，Escherichia spp.)，在胎粪或早期粪便中含量很高，但在生命早期的几个月里逐渐产生严格厌氧菌的含量很高，如Bifidobacterium spp., Bacteroides spp. 和Clostridium spp.。总的来说，这些发现表明Bacteroides spp., Escherichia spp.和乳酸生产者，比如Bifidobacterium spp.，Lactobacillus spp 之间存在一定程度的相互排斥。这可能部分是由婴儿的接触史和从母亲体内或母亲身体不同部位扩散（dispersal）的模式所介导的。
当微生物抢先占领或改变给定的生态位，从而改变随后而来的微生物的定殖能力时，优先效应就会发生。 例如Bifidobacterium spp.消耗母乳中发现的各种人乳低聚糖(human milk oligosaccharides，HMOs)。它们在出生后不久就到来，可能会占尽含有这些碳源的肠腔，从而限制了后到达物种的定殖能力。生态位的优先占领必然导致对后来定殖者的抑制，但是改变生态位的分类群可以抑制或促进后到达的定殖者。
例如，肠道共生菌Bacteroides thetaiotaomicron释放粘液衍生糖（mucus-derived sugars），如岩藻糖（fucose）和唾液酸（sialic acid），这为晚发病原体如Clostridium difficile和Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium提供了充足的碳源。类似地，一些早期定殖的微生物如E. coli 耗尽了婴儿肠道中的氧气，促进了专性厌氧菌如Bacteroides spp.随后的定殖，同时导致环境对兼性厌氧菌不太友好。
新到达的微生物分类群在对局部环境的影响，以及为了生存和繁殖必须获得的资源都有所不同。当较早到达的物种对局部环境有很大影响，或者当较晚到达的物种有很高的环境需求时，都会产生强烈的优先效应。 此外，对于较早到达的物种来说，要想从较晚到达的物种那里优先抢占一个生态位，这两个物种必须具有高度重叠的生态位。这种情况已经在小鼠定殖模型中得到证实，其中具有完全生态位重叠的等基因菌株（isogenic strains）表现出很强的优先效应。尽管优先效应的机制通常是未知的，Lee等人鉴定了一个细菌遗传位点，共生定殖因子(commensal colonization factor，ccf )，它介导Bacteroides spp. 宿主相关的优先效应。与生态位重叠预期一致，用单个Bacteroides sp. 定殖的无菌小鼠，抵抗相同物种的定殖，但不是不同物种的定殖。ccf位点使Bacteroide spp. 得以存在，帮助结肠隐窝（colonic crypts）排除后来的定殖者。事实上，不产生毒素的Bacteroides fragilis可以限制产生肠毒素的B. fragilis在无特定病原体( specific pathogen-free，SPF)小鼠中的定殖，这表明通过生态位先发制人的优先效应可以成为设计基于益生菌的预防措施的有力工具。
微生物也可以通过与宿主免疫系统的相互作用来改变人体内的生态位。 例如，Bacteroides spp.定殖可以影响先天免疫信号（innate immune signalling）、内毒素耐受性（endotoxin tolerance）和辅助性T H 1细胞免疫应答（T helper 1 (T H 1) cell immune responses），以及Bifidobacterium spp. 可调节疫苗反应（vaccine response）并增加体外细胞因子的产生。这些免疫介导的效应甚至可能由于产前微生物暴露而发生。用E. coli HA107菌株对怀孕小鼠进行定殖，这种菌株经基因工程改造后不能在肠道中存活，这表明微生物代谢物，独立于微生物本身，可以增加新生幼鼠肠道3族先天淋巴细胞（group 3 innate lymphoid cells）和F4/80 + CD11c + 单核细胞，同时也减少细菌向肠系膜淋巴结转移。影响后代免疫发育和微生物群落结构的短暂妊娠期定殖表明，优先效应甚至可以在微生物有机会定殖之前发生。
图3. 物种特征导致强烈优先效应的假设
图片翻译来自热心肠日报
早期定殖的微生物1和晚期定殖的微生物对给定环境都有它们自己的需求以及对该环境独特的影响。箭头的宽度表示每种微生物的对于给定生态位的需求和作用的强度。
（a）微生物1对其环境有很大影响，导致抑制微生物2定殖的生态位。
（b）微生物2有很高的生态位需求，因此对能抑制其定殖的生态位的改变更敏感。
（c）微生物1和2有很高的生态位重叠，这意味着微生物1能够抢占生态位并抑制微生物2的定殖。如果优先效应是由环境导致的，生态位重叠就不必要的，如a部分和b部分。
生命早期的物种池
Species pools in early life
在群落装配（assembly）过程中，潜在定殖的微生物分类群的特征决定了优先效应的作用。 例如，一个在分类学上和功能上更加多样化的物种库（Species pools）包含能产生优先效应的分类群的可能性更高。因此，为了理解优先效应是否影响群落的装配（assembly），描述在生命早期可能在婴儿肠道中定殖的微生物的集合是有帮助的，包括那些来源于宿主相关的、环境的和未知来源的微生物。然而，定义一个物种库（species pools）通常是很有挑战性的，很少早期定殖的研究试图描述所有能够在婴儿中定殖的微生物。
家庭成员、医务人员、助产士和其他看护者的微生物组都可以对婴儿肠道的物种库（Species pools）做出贡献。 许多婴儿接触的第一个地方是母亲的产道（maternal birth canal）。 阴道群落分为五种不同的群落状态类型（community state types，CSTs），五种类型中有四种表现出某种程度的低多样性，并由不同的Lactobacillus spp.控制。如果通过剖腹产分娩，婴儿反而可以首先接触母亲的皮肤，因为母亲的皮肤比阴道拥有更多样的群落，因此可能包含更多能够产生优先效应的物种。尽管生产模式与产后早期微生物群落结构的差异相关，但通过剖腹产分娩的母亲(包括计划分娩和紧急分娩)通常被要求使用抗生素，而且往往不能像阴道分娩的母亲一样早早地进行母乳喂养，这混淆了分娩方式对微生物群落装配（assembly）的影响。尽管如此，一些母亲故意用阴道分泌物擦拭剖腹产婴儿，试图模拟阴道分娩后出现的优先效应，然而健康益处仍未证实。
当婴儿在睡眠或喂养期间与母亲接触时，皮肤微生物群有充足的机会扩散。 对于早产儿，通常推荐像袋鼠妈妈那样子护理，或出生后母亲和新生儿之间及时进行持续的皮肤接触，因为它降低了败血症的风险并提高了母乳喂养率，这种影响可能部分由增加的共生细菌的传播所介导。如前所述，母乳含有细菌，尽管它的组成因哺乳阶段、分娩方式和母亲的健康状况而异。胃肠道中微生物的多样性和丰度高出几个数量级，许多研究都观察到母亲肠道微生物组向新生儿的传播。母亲的饮食既影响她的肠道微生物组的结构，也影响母乳的营养和微生物组成。除了母亲之外，研究还报告了父亲，年长的兄弟姐妹，毛茸茸的宠物和日托出勤率(day care attendance)对微生物群落装配（assembly）的影响。
除了在母亲或其他家庭成员的身体上发现的微生物组之外，新生儿还暴露于环境中的无数的其他微生物之下，每种微生物都有其自身特定的生境特征（habitat-specific features）。使用无菌小鼠进行的实验表明，来自许多不同环境和宿主相关生境的微生物可以在小鼠肠道上定殖。竞争性入侵试验表明（Competitive invasion assays），土壤来源的Ruminococcus sp.能够入侵适应肠道的微生物群落。此外，来自人类肠道的细菌通过共噬作用（coprophagy）甚至比来自传统饲养小鼠的微生物更快定殖在同一个无菌小鼠肠道内。这种与直觉相反的结果可以部分用优先效应来解释，因为适应性强的物种的多样化（diversification）能力是有限的。具体来说，不管它们的定居顺序如何，适应良好的物种有可能战胜适应不好的突变体，而占据优势，而不能适应的菌株能够迅速多样化（diversification）并发挥优先效应，但这只有在它们足够早到达，并且抢先利用该生态位中的资源时才会发生。
在与宿主相关的装配（assembly）过程中，来自建筑物环境（built environment） 的微生物的作用可能没有得到充分认识。 与在医院出生的婴儿相比，在家出生的婴儿较少被E. coli 和C.difficile 定殖，尽管这些从环境中获得的微生物在医院之间也有所不同。这种效应在缺乏正常免疫发育的早产儿中尤为明显，因此由于宿主选择（host selection）的减少，可能更容易受到优先效应的影响。
会影响微生物扩散的、与婴儿护理相关的行为（Infant-care-associated behaviours ，ICABs），已经随着社会和家庭结构、饮食、医疗习惯、旅行、迁移模式、城市化、住房环境的变化，发生了演变。 父母可以通过亲吻、预先涂抹固体食物、用嘴接触橡皮奶头或其他使新生儿接触成年人的方式，将口腔微生物传播给婴儿。不同的文化之间，ICABs是不同的。例如，用油或其他润肤剂给新生儿涂油是东南亚的一种常见做法。在印度的许多地方，婴儿出生后的头几天通常不接受母乳喂养，而是服用包括蜂蜜、酥油(澄清黄油)、水、茶、红糖和草药酱。婴儿自己会本能地用手探索自己的局部环境，并将手和其他非食物的物体放入嘴里，如果这种情况持续存在，会被称为是异食癖（pica）的一种心理障碍。一项大规模的比较研究发现，生活在委内瑞拉的瓜伊波美洲印第安母亲的肠道微生物群与其子女的肠道微生物群相比，更相似，而来自马拉维的母亲和孩子的肠道微生物群并不比不相关的个体更相似。不同文化中ICABs的出现和时间的差异可以解释所观察到的母亲和婴儿之间的微生物差异。如果优先效应是肠道微生物群落装配（assembly）的主要驱动力，通过改变与分娩和早期生命相关的ICABs，有可能将微生物群落装配（assembly）的轨迹导向健康的成年人（adult-like）的类似状态。
优先效应的影响
Consequences of priority effects
优先效应可以解释一些令人困惑的微生物群落装配的观察结果以及对宿主的影响。 例如，一项基于使用特定无病原体(specific pathogen-free，SPF )的猪微生物群落模型的研究发现，在重复之前发现的过程中，有很强的批量效应。两组相同的动物被安置在同一个无特定病原体(specific pathogen-free，SPF)的动物设施中，最终会形成不同的群落。研究人员发现，出生后第一天Clostridia的定殖的随机变化导致了第35天持续、广泛的定殖差异。推动群落走向不同的状态的优先效应，可能是这一研究结果的原因。优先效应也可能导致一个群落进入一个组成振荡的循环，或者导致更复杂的模式，例如那些由不明确或“石头剪子布（rock-paper-scissors）”的类型的相互作用引起的模式。组成循环的例子包括捕食者-猎物动力学（predator–prey dynamics），例如在Staphylococcus epidermidis和它们的噬菌体之间的婴儿肠道装配过程中观察到的那些。形成这样的种群动态在达到历史上是有条件的，因为它们的组成取决于物种达到的特定顺序。
在人类生命早期普遍使用广谱抗生素，通常很少考虑微生物群落优先效应潜在的长期后果。广谱抗生素对婴儿肠道中的微生物群落造成强烈的干扰，可能会改变其成熟的轨迹。母亲使用抗生素也会改变婴儿的区域物种库（regional species pool）。这些干扰（抗生素）会对宿主新陈代谢、免疫发育和健康产生持续的影响，特别是如果它们发生在生命早期的关键免疫发育窗口期。 要认识益生菌在减轻这些不利影响方面的优势，需要了解可能的优先效应和替代后装配模式的后果。当涉及催化物种（catalytic species）时，优先效应尤其重要，如果时机合适，催化物种会入侵一个群落，改变其组成，然后在当地灭绝。
这些物种创造了“Humpty-Dumpty”群落；也就是说，不能仅仅从它们所包含的物种集合中重组群体。这种情况强调了详细记录定殖历史的必要性。
图4. 有助于婴儿肠道定殖的微生物区域库的当地物种库
图片翻译来自热心肠日报
Local species pools that contribute to the regional pool of microorganisms available for colonization of the infant gut
婴儿被来自宿主相关群落、不适应寄主的环境群落和未知来源的微生物定殖。箭头的粗细表示来自不同来源的微生物扩散到并稳定地定殖在婴儿胃肠道的推定相对贡献。
未来研究的需要
Future research needs
也许研究影响肠道微生物组的组成的因素的最大挑战，是有限的人体实验的机会。 评估优先效应必须要进行细菌定殖史的实验，但是这会对发育中的婴儿造成健康风险，因此未经严格审查不得实施。然而，可能介入研究（interventional studies）适合一些临床的条件，其中通过使用抗生素、益生菌或阴道微生物移植等技术改变细菌暴露的环境。例如，当可比较的婴儿群体中益生菌补充的时间相对于抗生素的使用有所不同时，这种不同可用于测试宿主的优先效应和临床影响。事实上，益生菌干预的结果可能取决于特定的益生菌及其给药的时间和剂量，部分原因可以是微生物群中的优先效应。一项研究发现，在出生后48小时内使用Bifidobacterium breve BBG001对坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis） 或迟发性脓毒症（late-onset sepsis）没有影响，而另一项研究发现，在出生后第一周将Lactobacillus plantarum ATCC202195与益生元低聚果糖联合使用可将新生儿脓毒症（neonatal sepsis）降低40%。宽泛的结论，如2014年Cochrane的综述中关于益生菌有助于预防早产儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis）的建议，在此阶段似乎还为时过早。这项元分析（meta analysis）汇集了24项随机试验的结果，这些试验使用了一系列微生物，包括Saccharomyces boulardii, Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp.或几种细菌和/或真菌分类群的混合物，在不同的时间点和间隔不同的时间给药。在这种做法得到广泛认可之前，应仔细检查特定菌株的效果及其给药时机对优先效果和后续微生物组的有益影响。
其他可以观察和研究优先效应，却只给婴儿带来有限的额外风险的机会，包括了观察在微生物定殖或者物种池中包含自然变异的案例，还有ICABs中的跨文化比较，尽管混杂的变量会使推断变得复杂。此外，在粪便中只能展示发生在整个肠腔中非常有限的微生物相互作用，很少反映粘膜相关微生物（mucosa-associated microorganisms）之间的相互作用，尤其是发生在距离胃肠道更近的区域的微生物之间的相互作用。观察这些相互作用，可能必须使用内窥镜活检（Endoscopic biopsies）、粘膜刷（mucosal brushings）和其他取样方法。此外，在更易于进行实验干预的身体部位，比如：皮肤和口腔，研究群落如何在这些部位装配（assembly），可能有助于深入了解塑造肠道群落装配（assembly）的因素。最后，在收集实验和临床数据的同时，应改进分析数据的统计技术，在生态文献中开发的方法应是有帮助的。
我们主要关注细菌，但优先效应也可能跨越生命域(即细菌与古细菌和/或真核微生物之间) 。 特别的是，婴儿中存在多种真菌群落。真菌在早期从母亲传给婴儿，它们在婴儿中的扩散历史有很大的变化，一旦迁移，它们就能与细菌发生强烈的相互作用。然而，我们对它们如何通过优先效应影响微生物群落的装配（assembly）知之甚少。对婴儿肠道的研究应该考虑广义的微生物群落。
结论
Conclusions
我们已经讨论了可能影响胃肠道微生物的优先效应的机制、条件和影响。生态学理论和间接证据有力地表明，优先效应对婴儿健康很重要，但是缺乏明确的直接证据。鉴于我们现在已经有了来自群落生态学的基本概念，以及研究微生物组所需的许多分子和计算工具，我们相信通过使用临床相关数据研究优先效应，进而改善微生物组的管理的时机已经成熟。
Reference
Sprockett D, Fukami T, Relman D A. Role of priority effects in the early-life assembly of the gut microbiota[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2018. http://dx.doi.org/10.1038/nrgastro.2017.173
一图读懂：婴儿肠道”先锋细菌”的来源和重大生态学意义！(Nature Reviews必读综述) https://www.mr-gut.cn/papers/read/1053244417
拓展阅读
Altering the Intestinal Microbiota during a Critical Developmental Window Has Lasting Metabolic Consequences
https://www.cell.com/abstract/S0092-8674%2814%2900821-6
译者简介
秋芒树，本科毕业于中国农业大学，硕士就读于英国帝国理工学院Computational Methods in Ecology and Evolution专业。关注婴儿肠道微生物，肠道细菌与噬菌体的相互作用。在宏基因组公众号发表《Nature：TEDDY计划中幼儿肠道微生物组随时间的发育》、《Cell子刊：成年同卵双胞胎的病毒组多样性与肠道微生物组多样性相关》、《CHM：新生儿肠道微生物菌群研究》 等。欢迎批评、指正和交流， j.wu18@imperial.ac.uk
翻译：秋芒树 英国帝国理工学院
责编：刘永鑫 中科院遗传发育所
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