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科学家们一直在寻找既能杀死癌细胞又不影响正常组织的药物。近日，美国加州大学旧金山分校（UCSF）和普林斯顿大学的研究人员提出了用“智能”细胞疗法来解决这一问题的互补型策略——使用一种活性药物，这种药物只能被癌细胞特异的蛋白质组合触发，否则将保持惰性。
这项工作结合了前沿的细胞工程疗法和先进的计算方法，相关论文于当地时间11月27日在《科学》杂志上发表。
在过去的十年里，嵌合抗原受体（CAR）- T细胞作为一种癌症的有效疗法，一直备受关注。虽然CAR-T细胞在血癌中非常有效，但在实体瘤中效果并不好，存在一定的脱靶效应，而且实体瘤创造的微环境也常常抑制CAR - T细胞作用。
论文作者Wendell Lim博士认为，细胞类似于分子计算机，可以感知环境，然后整合信息来做出决定。由于实体瘤比血癌更复杂，所以必须制造更复杂的产品来对付它们。
此前，Lim等人利用机器学习的方法，分析了癌细胞和正常细胞的蛋白质数据库，最终得到了数百万种可能精确靶向癌细胞的蛋白质组合。
在这项新研究中，研究人员则展示了如何利用这些蛋白质数据推动设计有效、特异的癌症细胞疗法。
研究人员将布尔逻辑应用于抗原组合，希望它们能在不影响正常组织的情况下，显著提高T细胞识别肿瘤的能力。
研究人员使用了一种可定制的分子传感器——synNotch，将布尔逻辑编码到T细胞中，以杀死表达CD70和AXL这一独特抗原组合的肾癌细胞。虽然CD70和AXL也分别存在于健康的免疫细胞和肺细胞中，但经过改造的T细胞只杀死了肾癌细胞。
由于synNotch能够以“即插即用”的方式激活所选基因的表达，它们也可以以不同方式进行连接并创建具有不同布尔功能的通路，从而精确识别患病细胞并作出一系列反应。
在论文中，研究人员对多个synNotch受体是如何被串联创造出复杂的癌症识别回路进行了展示。通过使用synNotch配置，研究人员可以选择性地杀死携带不同黑色素瘤和乳腺癌组合标记的细胞。
此外，当带有synNotch的T细胞被注射到携带两种相似肿瘤（具有不同抗原组合）的小鼠体内时，T细胞也有效、精确地定位了不同肿瘤，并完善地执行了科学家设计的细胞程序。
论文合著者、普林斯顿大学的Troyanskaya博士说：“癌症大数据分析领域和细胞工程领域在过去几年都出现了爆炸式发展，但这些进展还未经结合。治疗细胞的计算能力与机器学习方法相结合，使越来越丰富的癌症基因组、蛋白质组数据得到了切实可行的应用。”
科界原创
编译：花花
审稿：西莫
责编：陈之涵
期刊来源：《科学》
期刊编号：0036-8075
原文链接：
https://medicalxpress.com/news/2020-11-big-powers-smart-cell-therapies.html
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