【人物与科研】南京师范大学孙培培教授课题组: 可见光诱导的自由基加成串联分子内的1,5-氢转移、环化合成磺酰化的二氢苯并呋喃

二氢苯并呋喃（DHB）骨架广泛存在于天然产物和合成药物中。目前已经报道许多含有DHB结构单元的天然产物具有多样的生物活性。因此，开发二氢苯并呋喃的合成方法引起了有机化学家的极大关注。过渡金属催化分子内C−O键形成是一种合成DHB的有效方法，如邻卤苯乙醇的分子内偶联，以及分子内芳基C−H/O−H交叉偶联反应（图1-a）。在Rh催化下，邻位重氮基取代的芳基醚发生分子内卡宾C−H插入反应形成C−C键，从而合成含有二氢苯并呋喃骨架的天然产物（图1-b）。近年来，可见光催化作为一种高效的合成方法，也被应用于二氢苯并呋喃的合成。2014年，Yoon课题组以酚和富电子的芳基烯烃为底物，在光催化条件下通过[3+2]环加成合成了二氢苯并呋喃衍生物（图1-c）。随后，肖文精教授报道了一种光催化的三组分反应，合成了三氟甲基化的二氢苯并呋喃（图1-d）。另外，Polyzos课题组以含烯丙氧基的芳基重氮盐为底物，利用光催化自由基羰基化合成了含酯基取代的二氢苯并呋喃衍生物（图1-e）。尽管如此，开发有效的新方法构筑DHB骨架仍然是非常值得研究的。近日，孙培培教授课题组通过可见光催化产生的磺酰自由基对端炔的加成、串联分子内的1,5-氢转化、环化等过程，成功合成了磺酰化的二氢苯并呋喃衍生物。

图1 通过不同策略合成DHBs

（来源：Org. Lett.）

首先，作者以2-乙炔基苯基异丙醚（1a）和苯亚磺酸钠（2a）作为模板底物，对反应条件进行优化。经过光催化剂、添加剂和溶剂等一系列条件的筛选，确定了该反应的最佳条件（表1）。

表 1. 反应条件的优化^a

（来源：Org. Lett.）

随后，作者研究了该反应的底物适用范围（图2）。首先，在底物1的苯环的不同位置分别引入给电子取代基（如Me）或吸电子取代基（如F，Cl，CN，COOEt）后，均能以中等到良好的收率获得目标产物（3a-3i）。同时，该反应还可以应用于一系列螺环化合物（3l-3r）的合成。其中，含天然产物薄荷醇或表雄酮片段的底物也能较好地兼容（3q, 3r）。当使用苄基取代的醚时，能够以中等产率获得预期产物3s−3u，但普通的直链烷基取代的醚反应活性较低（3v）。遗憾的是，该反应内炔底物是无法兼容的。

图2  2-炔基芳基醚1的底物范围

（来源：Org. Lett.）

接下来，作者进一步研究了亚磺酸钠的底物适用范围（图3）。研究结果表明，各种类型取代的苯亚磺酸2均可顺利反应，并以中等至良好的产率获得相应的产物（4a−4i）。α-萘基亚磺酸钠、杂芳基亚磺酸钠等在该反应条件下也可兼容（4j−4l）。当使用乙亚磺酸钠时，以52%产率得到目标产物4m，而当作者使用甲亚磺酸钠时，则未得到相应产物。

图3  亚磺酸钠2的底物范围

（来源：Org. Lett.）

此外，作者还进行了反应机理探究实验（图4）。荧光猝灭实验表明激发态的光催化剂与底物2a发生相互作用（图4-1）。自由基捕获实验证明了苯磺酰基自由基的产生，同时表明该反应可能经历自由基历程（图4-2）。同位素实验表明了该反应经历了分子内的1,5-HAT过程，以及磺酰基α-H来源于乙酸和水（图4-3）。

图4-1  荧光猝灭实验

（来源：Org. Lett.）

图4-2  自由基捕获试验

（来源：Org. Lett.）

图4-3  同位素实验

（来源：Org. Lett.）

最后，作者提出了该反应的可能机理（图5）。最初，苯亚磺酸钠在光照条件下被激发态的光催剂氧化产生磺酰基自由基I。然后，I对原料1a的炔基进行加成生成烯基自由基中间体II。II通过分子内1,5-HAT过程得到自由基中间体III，接着经过5-exo-trig自由基环化得到自由基中间体IV。最后，IV被还原、质子化得到目标产物3a。

图5  可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

综上，孙培培教授团队建立了一种在可见光催化条件下，通过自由基加成串联分子内的1,5-HAT、环化等过程合成磺酰化的二氢苯并呋喃有效策略。各种2-炔基芳基醚及亚磺酸钠底物均可耐受该反应，并以中等至良好的收率得到相应的产物。此方法通过分子内C-C键的形成，高效的合成了磺酰基取代的二氢苯并呋喃的衍生物。

研究工作实验部分由硕士生谢沈彤和李益凡完成。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21672104, 21502097），江苏省优势学科建设项目，江苏省生物医药功能材料协同创新中心，江苏省物质循环与污染控制重点实验室，南京师范大学化学与材料科学学院等项目或单位资金的支持。