【前沿进展】当糖尿病遭遇COVID-19：解读高血糖促进新冠病毒感染的潜在机制

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除夕: 在中国古老的民间传说中，“年/夕”是一种凶猛的怪兽，终日休眠，每逢腊月三十才现身世上四处肆虐，它会带来疫病和灾难，但它怕红、怕光、怕响声，因此每当岁末，人们贴红纸、燃爆竹、敲锣打鼓来驱赶它。2020年初，农历己亥年除夕前后，年兽（SARS-CoV-2，新冠病毒）突然出现危害人间，可极易通过村前的桥梁（Hyperglycemia，高血糖，及高血糖易感染新冠的可能机制）占领村庄，危害百姓。百姓通过敲锣打鼓，燃放鞭炮等方式（改善血糖）来驱赶，抵抗年兽。

2020年初，农历己亥年除夕前后，一种由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒-2（SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）迅速席卷全球，给世界各国人民带来了严重的生命与财产损失。如何尽快攻克新冠肺炎，挽救生命，始终是各国基础及临床研究的重点。

流行病学证据显示，2型糖尿病(T2DM)是COVID-19的第二大常见合并病，特别是已有临床研究表明，对于血糖控制不佳的糖尿病人，若罹患COVID-19，其不良预后和死亡风险均较普通COVID-19患者显著升高(Apicella et al., 2020)。

糖尿病（特别是T2DM）作为近年来患病人数急剧增加的一种代谢性疾病，已逐渐发展为严重危害人民身心健康的重大公共卫生问题。而SARS-CoV-2的高传染性及高致病性，对糖尿病人的生命威胁更是大大增加。因此，探寻高血糖更易导致T2DM病人罹患COVID-19的关键途径和机制问题，进而指导临床规范有效用药，降低死亡率，将对治疗重症COVID-19糖尿病患者大有裨益。

大量COVID-19相关临床实验数据及学术研究文章均表明糖尿病人更易感染SARS-CoV-2，而感染SARS-CoV-2的高血糖患者或糖尿病人普遍预后更差，死亡风险更高 (Yang et al., 2020)。相应地，良好的血糖控制有利于改善感染SARS-CoV-2的糖尿病患者的预后 (Zhu et al., 2020)。那么，高血糖促使糖尿病患者易感SARS-CoV-2的相关机制是什么？临床上如何指导感染SARS-CoV-2的糖尿病患者用药？

近日，中南大学湘雅二医院助理研究员孟文博士在Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)发表了题为“COVID-19 and diabetes: the contributions of hyperglycemia”的观点文章，根据临床结果及实验数据，系统讨论及预测了高血糖导致糖尿病患者易感SARS-CoV-2或预后差的潜在机制。

高血糖诱导ACE2受体的高表达及糖基化

增加机体糖化血红蛋白

损害肺结构

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SARS-CoV-2病毒通过血管紧张素转化酶2（ACE2）受体感染宿主细胞，导致COVID-19相关性间质性肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。因此，ACE2受体表达量的高低是SARS-CoV-2病毒感染率的衡量标志之一。据报道，高血糖能增加ACE2受体的表达以及ACE2受体异常糖基化，这可能大大增加了SARS-CoV-2病毒入侵机体与ACE2受体结合的机会，从而增加了COVID-19患者的重症及死亡风险。另外，SARS-CoV-2的表面蛋白会攻击血红蛋白的1-β链，而脱氧血红蛋白比氧化血红蛋白更易受伤害。糖尿病患者的高血糖会促使红细胞中的糖化血红蛋白（脱氧形式）的含量升高，从而导致机体因得不到足量的氧气，最终导致呼吸窘迫症状。高血糖也能诱导肺组织结构变化，包括肺部分塌陷和血管通透性增加，从而导致肺功能障碍。因此，糖尿病患者的肺功能障碍将进一步加速SARS-CoV-2病毒入侵，导致病情恶化。

高血糖削弱机体的免疫防御系统

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COVID-19重症病人表现出明显的淋巴细胞减少，包括CD4+ T淋巴细胞和CD8+ T淋巴细胞等。据报道，血糖浓度的升高促进SARS-CoV-2在单核细胞中的复制，从而导致对T细胞应答的抑制。另外，已有研究表明，与SARS-CoV-2基因序列相似性为50％的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）可通过结合受体二肽基肽酶4（DPP4）侵入T细胞，并激活核因子κB（NF-κB）通路，从而导致免疫功能异常。据此，我们推测SARS-CoV-2损害T细胞功能可能是通过与T细胞中的DPP4结合而引起免疫功能紊乱来实现的（见图1左），而糖尿病患者的免疫功能受损加剧了SARS-CoV-2感染，导致病情恶化。

图1. 高血糖诱导COVID-19患者细胞因子风暴

的推测机制

高血糖导致细胞因子风暴

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细胞因子风暴是机体或细胞受外部刺激后产生的不受调控的过度细胞因子释放，是对外部刺激的过度免疫反应。临床结果与实验数据均表明，细胞因子风暴的发生与COVID-19病症的严重程度成正相关。此外，最新的研究发现，高血糖促进COVID-19患者肺内单核细胞中的SARS-CoV-2复制和ACE2表达，进而诱导线粒体活性氧（ROS）的产生（通过增加低氧诱导因子HIF-1α的稳定性），促进糖酵解。线粒体ROS增加也将导致细胞因子的过度释放并引起细胞因子风暴，最终导致T细胞应答抑制和上皮细胞存活率降低。因此，高血糖可引起炎性细胞因子和趋化因子的大量释放，细胞因子风暴及免疫过度激活，最终导致COVID-19患者的病情加重甚至死亡（见图1中和右）。

高血糖促进乳酸产生

改变机体炎症‒免疫应答

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乳酸曾被视为代谢的副产物，而越来越多的研究表明，乳酸可调节多种生物过程，例如调节炎症性免疫反应、抑制先天性免疫、调节T辅助细胞分化等。最近的临床和临床前研究表明，在重症COVID-19病例中，血液中乳酸脱氢酶（LDH）的水平通常较高 (Li et al., 2020)。然而，乳酸对COVID-19的潜在作用机理研究很少，而这项研究可能是非常重要的。根据之前的研究结果 (Zhang et al., 2019)，我们推测，高血糖可能通过HIF-1α增加乳酸的产生，HIF-1α以线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）为作用靶点，抑制先天免疫视黄酸诱导型基因I（RIG-I）样受体（RLR）信号传导（见图2），延迟对SARS-CoV-2病毒的清除，最终导致COVID-19糖尿病患者更易出现严重甚至致命的后果。

图2. 高血糖促进乳酸产生，进一步介导

SARS-CoV-2病毒被延迟清除

小结：

高血糖控制不佳的糖尿病人在SARS-CoV-2病毒感染的过程中感染风险及不良预后增加，其主要机制包括：高血糖增加ACE2受体的表达及糖基化，进而促进SARS-CoV-2病毒入侵机体；高血糖导致机体糖化血红蛋白量增加，使细胞对SARS-CoV-2病毒的抵抗能力减弱，进而增加了COVID-19患者的重症及死亡风险；高血糖诱发肺功能障碍，加速病毒感染，导致病情进一步恶化；高血糖导致的机体免疫功能失调及细胞因子风暴，也促使COVID-19患者的病情加重甚至死亡；高血糖还可通过HIF-1α增加乳酸的产生，后者抑制先天性免疫RLR信号，进而导致SARS-CoV-2病毒的清除被延迟，从而使罹患COVID-19的糖尿病患者产生严重后果。

因此，临床上用于降低血糖水平或减弱免疫抑制、细胞因子风暴或抑制乳酸水平的药物对罹患COVID-19的糖尿病患者的治疗应当是有益的。例如：在抗COVID-19中发挥重要作用的连花清瘟胶囊（LH）以及抗疟疾的重要中药提取物青蒿素，由于其具有的广谱抗病毒、免疫调节及抗炎功能，两者均可能成为对罹患COVID-19的糖尿病患者的治疗药物。

综上所述，本观点文章着重于总结及预测高血糖促进SARS-CoV-2病毒感染的可能机制，对于更好地了解COVID-19的发病进程与治疗手段、以及临床上指导用药提供了方向。

参考文献：

Apicella, M., et al. (2020). COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes. Lancet Diabetes Endocrinol. 8, 782–792.

Li, X., et al. (2020). Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan. J. Allergy Clin. Immunol. 146, 110–118.

Yang, X., et al. (2020). Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir. Med. 8, 475-481.

Zhang, W., et al. (2019). Lactate is a natural suppressor of RLR signaling by targeting MAVS. Cell 178, 176-189.e15.

Zhu, L., et al. (2020). Association of blood glucose control and outcomes in patients with COVID-19 and pre-existing type 2 diabetes. Cell Metab. 31, 1068–1077.e3.

作者简介

孟文，博士，本文通讯作者，中南大学湘雅二医院助理研究员。主要从事肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病及脂肪免疫调控的分子机理及治疗新靶点的研究。近年来主要成果发表在Diabetes、Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (ATVB)、FASEB Journal、Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)、Journal of Molecular Endocrinology等杂志。

王晶，本文第一作者，中南大学湘雅二医院内科学博士研究生。

来源：JMCB科学前沿

1980-2020

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