【有机】钯催化烯烃串联的胺基甲酰氯化合物的环化反应合成螺羟吲哚类化合物
烯烃串联的胺基甲酰氯是合成羟吲哚基团的有效前体，其可以很容易地由相应的仲胺与三光气反应制备。近些年，文献报道了一系列钯催化的烯烃串联的胺基甲酰氯的domino-Heck反应，以亲核捕获烷基钯中间体的方式实现了多种官能团化羟吲哚的合成（Scheme 1a）。探索烷基钯中间体被其他反应组分捕获，从而生成重要的具有潜在生物活性的杂环化合物具有重要意义。
最近，天津师范大学化学学院陈晨和朱柏林课题组发展了一种有效的钯催化多米诺环化方法：以烯烃串联的胺基甲酰氯为底物，分别实现了螺羟吲哚和[3,4]-稠合的羟吲哚类化合物的合成。研究成果发表在Organic Chemistry Frontiers上（DOI: 10.1039/D0QO01166E）。
作者以烯烃串联的胺基甲酰氯1a和苯丙炔酸乙酯2a为底物进行条件的筛选和优化（Table 1），发现1a（1.0 equiv.）和 2a （2.0 equiv.），在以5 mol % Pd(PPh3)4为催化剂，1.5 equiv.的Cs2CO3为碱，甲苯为溶剂的条件下，在110 ℃反应12 h，最终以78 %的产率得到产物3aa（Entry 1）。与甲苯相比，使用其他溶剂（如MeCN，1,4-Dioxane和DCE）市反应效果较差（Entries 2-4）。然后，作者尝试筛选其它碱（包括K2CO3、Na2CO3、NaOAc和KOAc），而与Cs2CO3相比，其它碱没有展现出任何优势，这表明特定碱对于这种转化至关重要（Entries 5-8）。实际上，在不存在碱的情况下，反应效率显着降低，并且仅检测到3aa （Entry 9）。此外，作者发现其他催化体系的效率远低于Pd(PPh3)4，并且在缺少Pd(PPh3)4的情况下未检测到所需的产物3aa（Entries 10-13）。将反应温度降低至80°C时，反应以21％的收率形成3aa，并导致1a的转化不完全（Entry 14）。此外，将2a用量改为1.5 equiv.,反应效率会降低，仅以45％的收率获得了3aa（Entry 15）。
（来源：Organic Chemistry Frontiers）
随后作者对底物适用范围进行了探究。首先，作者探究了炔烃的普适性。如表2所示，在对位和间位具有不同取代基的3-芳基丙炔酸乙酯在反应中表现良好，其中包括甲基、叔丁基、甲氧基、氟和氯，得到了相应官能团化的螺羟吲哚（3ab-3ag），产率为55–83%。通过X射线衍射分析明确了3ad的结构。值得注意的是，这种转化对Cl和F具有良好的耐受性，这为进一步的合成转化提供了良好的机会。作者发现邻位取代的3-芳基丙炔酸酯2h不相容，可能是由于空间位阻的原因。杂芳基和烷基取代的丙炔酸乙酯参与的反应效果很好，分别以86％和85％的产率得到了相应产物3ai和3aj。此外，作者还研究了除3-芳基丙酸乙酯以外的内部炔烃，例如苯丙腈2k和1,3-二苯丙-2-炔-1-酮 2l，反应以良好的收率和良好的选择性得到了相应产物3ak和3al。
（来源：Organic Chemistry Frontiers）
然后，作者探究了烯烃串联的胺基甲酰氯1的底物范围，结果列于表3。一系列取代基都具有良好的耐受性，以中等至良好的产率得到了产物3ba-3na。在环化过程中，其他N-保护基团（例如环戊基，环己基，环庚基和苄基）也可以耐受（产物分别为3ba，3ca，3da和3ea，产率分别为84％，63％，72％和80％）。具有给电子基团（t-Bu，OMe，Me）的底物1f，1g和1l可以成功转化为目标产物（3fa，3ga和3la）。此外，吸电子取代基（F，Cl，NO2）也适用于这种转化，并以令人满意的产率（32％–70％）获得了相应的产物3ha–3ka，3ma和3na。
（来源：Organic Chemistry Frontiers）
为了进一步探索烯烃串联的胺基甲酰氯的反应路径，作者尝试探究是否可以通过1,4-Pd迁移过程获得[3,4]-稠合的羟吲哚（表4）。当1a在110°C下用10 mol％ Pd(OAc)2、20 mol％ P(2-OMe-C6H4)3、KOPiv（2.0 equiv.）、Et3N（2.0 equiv.）以1,4-Dioxane为溶剂在氮气氛下反应12 h，反应以70％的产率获得了所需的[3，4]-稠合的羟吲哚4a。此外，作者简要探究了底物适用范围。一系列取代基（R1-R3）的代表性底物1b，1l和1o具有良好的耐受性，以中等至良好的产率得到产物4b，4l和4o。
（来源：Organic Chemistry Frontiers）
根据上面和先前报道获得的实验结果，作者提出了一个合理的反应机理（Scheme 2）。首先，通过Pd(0)与1a的C-Cl键发生氧化加成得到Pd(II)中间体A。随后，通过5-exo环化将烯烃分子内插入到C-Pd(II)键中，形成烷基-Pd(II)中间体B，然后其通过C(sp2)-H活化形成五元C,C-Pd环中间体C。接着，炔烃与Pd(II)配位，然后发生1,2-插入，得到七元中间体D或D'。最后，发生还原消除反应，产生了螺羟吲哚产物3aa并再生了Pd(0)。另外，C,C-钯环中间体C还可以发生1,4-Pd迁移过程，然后进行C-H活化以获得中间体E，随后通过还原消除得到[3,4]-稠合的羟吲哚产物4a。
（来源：Organic Chemistry Frontiers）
最后，作者对所得产物进行了一系列合成转化，证明了此反应方法学的实用性（Scheme 3）。正如预期的那样，3aa可以与劳森试剂反应，以77％的产率生产相应的产物5。此外，含酯基化合物3aa可以以92％的产率转化为相应的羧酸6。
（来源：Organic Chemistry Frontiers）
总结：天津师范大学化学学院陈晨和朱柏林课题组开发了一种高效的合成方法，利用钯催化烯烃串联的胺基甲酰氯的domino反应来分别实现多种螺羟吲哚和[3,4]-稠合的羟吲哚化合物的合成。在这类转化过程中，通过分子内C-H活化获得的C，C-钯环应为反应的关键中间体。该研究的到国家自然科学基金和天津市自然科学基金的资助。
●华东理工大学杨友教授课题组：金催化糖基炔烯酸酯给体的糖苷化反应
●大连理工大学宋汪泽副教授课题组：新型无金属可见光诱导的酰胺键形成反应