【研究】局部晚期NSCLC，挽救性全肺切除术是否合理?

中华医学会胸心分会

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摘要

目的：非小细胞肺癌(NSCLC)的局部复发和持续/进展性疾病在以治疗为目的的最终放化疗(CRT)后的管理具有挑战性，因为挽救性选择有限。选择的病人可能是切除的候选者。本研究评估了局部复发挽救性手术后患者的预后，特别关注挽救性全肺切除术后的发病率和死亡率。

材料与方法：本回顾性研究纳入了2家三级转诊医院因大剂量CRT (>60Gy)治疗完成12周后>局部复发或疾病持续/进展而行挽救性肺切除术的患者。评估无病(DFS)和总生存(OS)，并评估患者和治疗特征对这些终点的影响。

结果：2015-2017年间共收治30例患者，中位年龄60岁(范围42-72岁)，男性67%。中位随访时间为47个月(95%置信区间46NR)。13/30(43%)患者接受全肺切除术，17/30(57%)患者接受肺叶切除术。全肺切除术/肺叶切除术后的中位DFS和OS分别为14/6月和NR/17月。全肺切除术/肺叶切除术的30天和90天死亡率分别为0/12%和0/24%。在病理根治性切除后，即R0，以及在CRT完成后超过12个月进行手术时，观察到更有利的生存。

结论：挽救性手术，包括全肺切除术，与选定的复发或持续性/进行性NSCLC患者在以治疗为目的的高剂量CRT后的可接受结果相关。应该评估患者接受R0切除的可能性，接受CRT治疗后超过12个月出现局部复发的患者可能从挽救性手术中获益最大。

引言

指南推荐的治疗方法适用于不能切除的局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的fit患者，长期以来一直采用化疗和放疗联合治疗(CRT)，据报道，选定患者的中位生存期约为29个月[1-4]。尽管有所改善，2年局部失败率和远处失败率仍然很高，分别为30%和45%，[4]。近年来，在根治性CRT术后引入巩固免疫治疗，显著改善了DFS和OS，成为新的护理标准(SoC)[5,6]。根治性CRT术后出现局部复发或持续/进展性疾病的患者，应进行评估，看他们是否可能成为治疗目的的挽救性手术的候选患者[7-9]。尽管有几项研究报道抢救性手术是一种可行的选择，其发病率可接受，但对抢救性肺切除术的描述有限[9-11]。因此，我们调查了在我们的研究所(都是三级转诊中心的肺癌)，特别是肺切除术后的当代预后是否可接受。

材料与方法

机构审查委员会批准的(研究伦理委员会批准文号IRB00002991和irbd20 - 240),我们回顾性分析了一群病人肺切除术后局部区域复发或持续进步的疾病激进CRT在荷兰癌症研究所-阿姆斯特丹大学的安东尼·范·列文虎克医院和医疗中心位置VU大学医学中心,2015年1月至2017年12月。挽救性手术的定义为:NSCLC[12]大剂量(>60Gy) CRT治疗于治疗目的的最后一天后超过12周，对既往照射区局部复发或持续性肿瘤进行肺切除术。在多学科肿瘤委员会(MTB)讨论后，患者被选中接受挽救性手术，参加手术的有外科医生、肺肿瘤专家、放射肿瘤学家、放射学家、核医学专家和病理学家。在怀疑复发或持续疾病的患者在氟脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射断层扫描(PET)的CT扫描，病理确认的重要肿瘤优先。头颅磁共振成像(MRI)扫描以排除脑转移。如果PET-CT扫描后怀疑淋巴结受累，则进行额外的支气管内超声(EBUS)、内镜超声(EUS)或纵隔镜检查。当病人的身体和疾病(肺功能(1秒用力呼气量(FEV1)和心脏功能),以及放射和病理结果,允许复发的手术切除,高概率的R0切除(完成),MTB最终批准后,病人被安排手术。考虑行挽救性全肺切除术前，检测肺功能(FEV1和/或TLCO >为预测值的80%)，有必要时做运动试验。患者由麻醉师评估，必要时由心脏病专家评估患者是否适合手术。手术的可切除性取决于与周围解剖结构的关系或内部生长情况，手术医生必须认为根治性切除(R0)是可能的。

数据是从我们机构的数据库中提取的，如有必要，还从其他来源(如全科医生)获取额外信息。检索的数据包括年龄、性别、共病、身体状况、指标肿瘤分期、既往治疗和术前/术后分期/病理。分期方面，第7版肺癌TNM分级采用[13]。附加的手术信息包括手术日期、切除类型、淋巴结清扫范围、住院并发症、ICU和住院时间。在挽救性手术后的随访中，前2年每3-4个月常规进行一次ct扫描，第3- 5年每6个月进行一次ct扫描，此后每年进行一次。对于临床怀疑疾病进展或复发的患者，可进行ct扫描和/或PET-CT扫描，并进行或不进行其他检查(如MRI脑)。使用SPSS软件包(SPSS, version 20, SPSS inc, Chicago, IL, USA)和R:统计计算的语言和环境(version 3.61, R核心团队，Vienna, 2019)进行统计分析。使用KaplanMeier方法估计中位随访时间。使用Kaplan-Meijer分析无病生存(DFS)和总生存(OS)分布。DFS的计算从挽救性手术之日起至疾病进展(复发或转移)或因任何原因死亡之日。OS定义为抢救手术日期至任何原因死亡之间的时间。生存的预后因素用Cox比例风险分析评估。以下预后因素被考虑:切除范围(肺叶切除术vs全肺切除术)、组织学(鳞状细胞癌vs腺癌)、临床N期CRT前(cN0-1 vs cN2-3)、抢救手术前(r-cN+ vs r-cN0)、抢救手术后病理N期(pN+ vs pN0)、切缘(R1-2 vs R0)、放疗最后一天到抢救性切除的时间(3-12个月vs >12个月)。预后因素之间的DFS和OS的差异由危险比(HR)和95%置信区间(CI)表示。p≤0.05为差异有统计学意义。

结果

患者和肿瘤特征：2015年1月至2017年12月,30个病人被确定接受抢救手术在荷兰癌症研究所-安东尼·范·列文虎克医院(n = 10)或阿姆斯特丹大学医学中心位置VU医疗中心(n = 20),其中的13/30(43%)接受了肺切除和17/30(57%)叶切除术。患者的详细特征见表1。CRT时的中位年龄为60岁(范围42-72)，67%的患者为男性。在所有患者中，11/30(37%)诊断为腺癌，18/30(60%)诊断为鳞状细胞癌，1例组织学类型不明。

最初，所有患者都接受了治疗意图的CRT治疗，4/30(13%)进行了序贯治疗，其余26例同时进行。CRT开始前，3例(10%)为临床II期NSCLC, 19例(63%)为IIIA期，7例(23%)为IIIB期，1例(3%)为IV期;8例(27%)为临床分期N0, 3例(10%)为N1, 19例(63%)为N2或N3。18/30例(60%)患者术前病理证实为重要肿瘤(EBUS/EUS 15例，经胸活检3例)。所有患者均行PET/CT及MRI检查，均为结核性肺结核。6例(20%)患者术前出现临床怀疑淋巴结受累(3例为N1, 3例为N2)。放疗中位剂量为66 Gy(范围60-76,8)。放射治疗最后一天到抢救手术之间的中位时间为16个月(范围3-80个月)。所有患者均行解剖性手术切除，包括全肺切除术(n=13;43%)或肺叶切除术(n=17;57%)。表2和表3分别总结了全肺切除术和肺叶切除术患者的手术资料和随访情况。

全肺切除术：6/13(46%)患者行右侧肺切除术，7例患者行左侧肺切除术(表2)。6例患者因肿瘤位于中心位置或因严重肺门纤维化行心包内肺切除术以控制肺门结构。所有患者均行支气管残端支撑术(肋间肌瓣12例，锯肌瓣1例)。淋巴结清扫送病理检查的中位数为3个(范围1-5)。11/13(85%)患者行根治性切除(R0)， 2例(15%)患者(R1)切除不完全。中位ICU住院时间为1天(范围0-6)，中位总住院时间为8天(范围6-28天)。7/13(54%)患者出现院内并发症:5例发生术后心律失常，3例发生肺部感染或脓胸，需要抗生素治疗，1例发生支气管瘘。2/13(15%)患者在手术后30天内再次开胸，1例因为脓胸，1例因为支气管胸膜瘘。30天和90天的死亡率为0%。全肺切除术后患者的平均随访时间为50个月(95% CI 31-NR)。总体1年、2年和3年生存率(95% CI)分别为77%(57%-100%)、54%(33%-89%)和54%(33%-89%)。6例患者在全肺切除术后死亡，全部死于进行性疾病，完全归因于远处转移。中位DFS为14个月(95% CI 6-NR)。

肺叶切除术：12/17(71%)患者行右侧肺叶切除术，5例患者行左侧肺叶切除术(表3)。2例患者行心包内肺叶切除术，6例患者行附加肺叶切除术(肋骨切除4例，套袖切除1例，奇静脉切除1例)。14/17例(82%)患者行支气管残端支撑术，全部采用肋间肌瓣。淋巴结清扫送病理检查的中位数为3个(范围1-4)。12/17(71%)患者行根治性切除(R0)， 4/1患者行R1/2切除。中位ICU住院时间为0天(范围0-8)，中位总住院时间为8天(范围5-21天)。住院并发症7/17例(41%):4例发生肺部感染，其中2例发生呼吸不全，2例发生肺不张，1例持续漏气>5天，1例发生术后心律不齐。1例因持续漏气行肺叶切除术，1例因肺部感染行胸腔镜剥脱术，2例因肺不张行支气管镜检查。30天和90天的死亡率分别为12%和24%。患者肺叶切除术后的平均随访时间为47个月(95%置信区间37-NR)。总体1年、2年和3年生存率(95% CI)分别为59%(40%-88%)、47%(28%-78%)和41%(23%-72%)。肺叶切除术后死亡11例，其中病程进展8例(远处转移5例，局部失败3例)。中位DFS为6个月(95% CI 2-12)。表4总结了所有患者的发病率、死亡率、DFS和OS。

将所有患者作为一组进行分析，中位随访时间为47个月(95% CI 46-NR)， 1年、2年和3年的估计生存率(95% CI)分别为67%(52%-86%)、50%(35% - 72%)和47%(32%-68%)。随访期间，所有患者中有17/30(57%)患者死亡，术后中位DFS和OS为8个月(95% CI 5-NR)和21个月(95% CI 13-NR)(图1和2)。随访期间死亡的17例患者中，2例在肺叶切除术后30天内死亡(30天死亡率7%)，1例因心功能不全，1例因呼吸功能不全。1例患者在随访中死于间皮瘤。其余14例患者死于疾病进展(11例发生转移，8例局部复发)。18例(60%)患者在随访期间出现转移或进展。

预后因素：不同切除类型的DFS和OS差异无统计学意义;肺叶切除术和全肺切除术(DFS HR 2.48, 95% CI 0.99-6.18, OS HR 1.71, 95% CI 0.63-4.62)，见补充图1和补充表1。切缘状态对DFS和OS都具有预测性，与接受根治性切除术(R0)的患者相比，接受非根治性切除术(R1和R2)的患者局部复发和远处复发更多(n=2) (n=4) (DFS HR 3.10, 95% CI 1.20-8.00和OS HR 2.78, 95% CI 1.01-7.64)。（补充表1，图1）。非根治性切除术患者中，6/7(86%)在随访中死亡，其中4(67%)在挽救性手术后1年内死亡。在CRT术后12个月内接受挽救性手术的患者中，7/10(70%)患者出现远处转移或疾病进展，而在CRT术后12个月以上接受手术的患者中有11/20(55%)患者出现远处转移或疾病进展。CRT和手术之间的时间对三个分界点的OS具有预测性:6个月(HR 0.17, 95% CI 0.05-0.63, p=0.01)， 12个月(HR 0.37, 95% CI 0.14-0.96, p=0.04)和18个月(HR 0.25, 95% CI 0.08-0.77, p=0.02)。CRT和手术之间的时间不能预测DFS(补充表1，图2)。

组织学，即鳞状细胞癌与腺癌，对DFS或OS无预测意义(DFS HR 0.73, 95% CI 0.30-1.79, OS HR 0.84, 95% CI 0.31-2.33)。结节状态也不能预测(补充表1)。

讨论

这项回顾性分析表明，非小细胞肺癌CRT术后抢救性全肺切除术的结果(DFS、OS、发病率和围手术期死亡率)并不低于肺叶切除术。这支持我们的制度政策，提供肺切除术给高度挑选的患者谁是适合挽救性手术。同样值得注意的是，围手术期的发病率和死亡率与前期全肺切除术或(类似的)诱导化疗(放化疗)治疗后全肺切除术后的预期发病率和死亡率是一致的[12,14,15]。以往的报道已经强调了抢救手术在技术上是可行的，在精心挑选的患者中具有可接受的围手术期死亡率和长期生存的可能性[7-11,16-24]。然而，这些研究中接受抢救性全肺切除术的患者数量较少，共66/253(26%)，仅有2项研究包括10例以上全肺切除术患者[8,18]。抢救性全肺切除术和肺叶切除术后的结果还没有单独的报道，这妨碍了在这种临床环境下得出其价值结论的能力。我们在我们的研究中报道了抢救性肺切除术后的死亡率比抢救性肺叶切除术后的死亡率低。一种假设是，主要选择临床健康的患者进行肺切除术。此外，在先前大剂量(化疗)放疗导致肺门广泛纤维化的情况下，肺叶切除术比(心包内)全肺切除术更具挑战性，可能与更多的术后并发症有关。然而，由于患者数量较少，我们必须谨慎得出结论。补充表2总结了包括5例或5例以上肺切除术的研究。Romero-Vielva等人报道了抢救性全肺切除术后的最低发病率(2例患者有支气管胸膜瘘)(n=13/27(48%)患者)，其中一例术后死亡，占术后死亡率[8]的7.7%。Casiraghi等人报道了17例患者(2例是非根治性肺切除术)[18]术后仅有1例患者出现支气管胸膜瘘。Kaba等报道了8例行挽救性全肺切除术的患者，其中5例发生并发症(3例肺炎和2例房颤)[21]。

放化疗后肺切除术与更具挑战性的手术和更高的围手术期风险相关，因为放化疗后纤维化和解剖结构[25]的改变。为了预防并发症如脓胸、支气管胸膜瘘和肺炎，我们的研究所经常采取一些措施。围手术期预防性静脉使用抗生素术后持续5天，以减少感染的机会; 支气管残端用带血管蒂的皮瓣支撑，以防止支气管胸膜瘘的形成;积极的术后动员可减少痰瘀和肺不张。术前营养师的参与是标准的做法。尽管采取了这些措施，1例患者出现支气管瘘，3例患者出现感染性并发症。

在接受与挽救性手术相关的风险之前，应探索替代治疗方案。不幸的是，其他潜在的治愈/根治性治疗选择，如大剂量再照射、微波消融(MWA)或射频消融(RFA)，也与显著的风险相关，报道的生存率令人失望[2630]。但是，患者组与手术组不同;患者通常不能手术和/或不能切除，肿瘤可能更靠近血管和气道的中心位置，容易受到辐射/热损伤。对于周围部位复发较多的患者，挽救性立体定向再照射可提供较高的局部控制率[30,31]。在选定的具有靶向突变的患者中也可能取得良好的结果，全面的分子检查应该是评估CRT后复发或持续性非小细胞肺癌患者的一部分。在更缓和的情况下，可以考虑全身化疗和/或免疫治疗，一些患者可能受益于低剂量放疗[26]。

由于在接受R0切除术的患者中，DFS和OS更好，因此患者的选择对于正确识别那些可能从手术中获益最多的患者至关重要。最好，所有根治性CRT术后局部复发或疾病进展的患者都应该被推荐给MTB，并由在化疗后进行复杂肺切除术(chemo)有经验的外科医生参与讨论。从我们的数据来看，CRT和手术之间的时间间隔越长，结果越好，这可能反映了选择偏倚，因为早期远处转移的患者在生物学上对肿瘤更不利。CRT术后6个月内的手术结果较差，可能反映了疾病的进展，尽管其目的是治疗性CRT，而不是复发性疾病。由于我们的研究中患者数量较少，未来的研究应该评估CRT和复发性疾病之间的最佳时机，以便进行挽救性手术，因为CRT和手术之间的时间对所有三个分界点的OS都具有预测性。

来源：CardiothoracicSurgery

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