Cell：肥胖会抑制免疫细胞的功能，加速肿瘤生长

来源：生物探索

肥胖症已在世界范围内达到流行病的程度，并影响了40％以上的美国成年人。肥胖与超重超过十二种不同类型的癌症的风险以及预后和生存率降低有关。多年来，科学家已经发现了与肥胖相关的可导致肿瘤生长的过程，例如代谢变化和慢性炎症，但对肥胖与癌症之间相互作用的详细了解仍然难以捉摸。

2020年12月9日，哈佛医学院的研究人员在国际顶刊《Cell》上在线发表了题为"Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity"的研究，表明高脂肪饮食导致的肥胖，使癌细胞在与免疫细胞争夺代谢“燃料”的战斗中胜出，肥胖会损害免疫细胞功能，加速肿瘤生长。

研究小组给小鼠提供了正常或高脂饮食，高脂饮食会导致体重增加和其他与肥胖有关的变化。然后，研究了肿瘤内部和周围的不同细胞类型和分子。

研究人员发现，与普通饮食相比，高脂饮食中动物的肿瘤生长更快。 但这仅发生在具有免疫原性的癌症类型中，其中可能包含大量的免疫细胞。更容易被免疫系统识别，并且更有可能引发免疫反应。

实验表明，饮食相关的肿瘤生长差异特别取决于CD8+ T细胞的活性。如果通过实验消除小鼠的CD8+ T细胞，饮食不会影响肿瘤的生长速度。

令人惊讶的是，高脂饮食只是减少了肿瘤微环境中CD8+ T细胞的数量，而人体其他部位的CD8+ T细胞数量并未减少。保留在肿瘤中的那些则不那么坚固，它们分裂得更慢并且具有降低的活性的标志。但是，当这些细胞被分离并在实验室中生长时，它们具有正常的活性，这表明肿瘤中的某些物质削弱了这些细胞的功能。

高脂饮食会干扰CD8+ T细胞的代谢

团队还遇到了一个非常明显的矛盾：在肥胖动物体内，尽管其他部位依然富含脂肪，但肿瘤微环境中关键的游离脂肪酸（细胞的主要燃料来源）却已被耗尽。

这一发现促使研究人员在正常和高脂饮食条件下，编制了一份有关肿瘤中不同细胞类型的代谢谱的综合图集。

分析显示，癌细胞适应了脂肪供应的变化。在高脂饮食下，癌细胞能够重新编程其新陈代谢以增加脂肪的摄取和利用，而CD8+ T细胞则不能。最终耗尽了肿瘤微环境中的某些脂肪酸，使T细胞无法获得这种必需的燃料。

通过分析，研究小组确定了与饮食有关的肿瘤微环境中癌症和免疫细胞代谢途径的许多变化。 

高脂肪饮食抑制了肿瘤内CD8+ T细胞的增殖和活性

特别令人感兴趣的是PHD3，这种蛋白质在正常细胞中已被证明可以阻止过多的脂肪代谢。与正常环境相比，肥胖环境中的癌细胞PHD3表达明显降低。当研究人员强迫肿瘤细胞过度表达PHD时，他们发现这降低了肥胖小鼠的肿瘤吸收脂肪的能力。它还恢复了肿瘤微环境中关键游离脂肪酸的可用性。

PHD3表达的增加在很大程度上逆转了高脂饮食对肿瘤免疫细胞功能的负面影响。与低PHD3的肿瘤相比，高PHD3的肿瘤在肥胖小鼠中的生长较慢，这是CD8+ T细胞活性增加的直接结果。在缺少CD8+ T细胞的肥胖小鼠中，肿瘤生长不受PHD3表达差异的影响。

增加肿瘤细胞中PHD3的表达，可提高CD8+ T活性，抑制肿瘤生长

该小组还分析了人类肿瘤数据库，发现低PHD3表达与免疫学上“寒冷”的肿瘤有关。作者认为，肿瘤脂肪代谢在人类疾病中起作用，肥胖症降低了多种癌症类型的抗肿瘤免疫力。

作者说， CD8+ T细胞是许多有前途的精密癌症疗法的中心焦点，包括疫苗和细胞疗法如CAR-T。这些方法需要T细胞具有足够的能量来杀死癌细胞，但与此同时，我们不希望肿瘤具有生长的能量。

从更广泛的意义上讲，这些结果为更好地了解肥胖如何影响癌症以及患者新陈代谢对治疗结果的影响奠定了基础。虽然现在还无法确定PHD3是否是最佳治疗靶标，但这一发现为通过其代谢脆弱性与癌症作斗争的新策略打开了大门。

总而言之，高脂饮食可以使癌细胞在免疫方面胜过免疫细胞，从而削弱免疫功能并加速肿瘤生长，阻止此机制可增强抗肿瘤免疫力。这些发现提出了针对癌症代谢和改善免疫疗法的新策略。