独家原创|溴结构域蛋白 4 小分子抑制剂及其降解剂的研究进展

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专家介绍：欧阳亮

华西医院生物治疗国家重点实验室研究员。长期从事细胞自噬原创靶标的药物设计合成，先导化合物发现应用基础研究。在相关领域取得了系统和创新的成果：发展针对自噬靶标识别的新方法，建立小分子库，为基于自噬靶标的药物筛选提供了普适性高效工具；围绕自噬性死亡通路中原创药物靶标 ULK1、BRD4-AMPK 等首次设计合成多个小分子先导化合物并揭示其自噬调控相关机制，为基于自噬全新药物靶标及先导化合物的发现奠定了科学基础。

主持国家自然科学基金 5 项，在 Chem Sci、J Med Chem、Autophagy、Acta Pharmaceutica Sinica B 等刊物发表 SCI 论文多篇，总引超 2 200 次，单篇最高引 781 次。申请发明专利 8 项，部分正实现临床转化和 IND 申报。入选四川大学“双百人才工程”计划，获第二十二届中国药学会-施维雅青年药物化学奖。

正文

溴结构域蛋白 4 小分子抑制剂及其降解剂的研究进展

冯璐，王贯，欧阳亮 *

（四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室，四川成都 610041）

[摘要] 溴结构域和超末端（BET）家族是一类能特异性识别乙酰化赖氨酸调控基因转录过程的蛋白，在多种疾病的发生发展中具有重要作用。溴结构域蛋白 4（BRD4）是 BET 家族的一员，能够与乙酰化的组蛋白或非组蛋白结合，进而调节基因复制和转录，影响细胞周期、细胞分化、信号转导等过程。BRD4 的表达上调与多种肿瘤的恶性发展密切相关，抑制或降解 BRD4 能有效控制肿瘤的恶性进展和远端转移。因此，BRD4 是一个具有广阔前景的肿瘤表观遗传学靶标。近年来，BRD4 的小分子抑制剂和降解剂受到了广泛的关注和研究，其单药或与其他抗肿瘤药物联合使用均表现出较好的抗肿瘤作用。通过对 BRD4 的结构特点、生物学功能、小分子抑制剂和降解剂的研究进展进行综述，以期为新型的 BRD4 抑制剂和降解剂的开发提供参考。

溴结构域蛋白（bromodomain proteins，BRDs）包含大约 110 个氨基酸，具有高度保守的功能结构域，可分为 8 大家族，其中溴结构域和超末端（bromodomain and extra-terminal，BET）家族最受关注。BET 家族由 4 种蛋白组成，即BRD2、BRD3、BRD4 和睾丸特异性含溴结构域蛋白（testis-specific bromodomain-containing protein，BRDT）。BRD4 能解读表观遗传密码，识别乙酰化的组蛋白或非组蛋白，调控骨髓细胞瘤病毒癌基因（cellular-myelocytomatosis viral oncogene，C-MYC）、核因子 κB（nuclear factor kappa B，NFκB）、Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白 1（kelch-likeECH associated protein 1，KEAP1）等多条信号通路，参与 DNA 的复制、转录以及细胞周期等过程。BRD4 的表达失调可导致白血病、乳腺癌、黑色素瘤等多种肿瘤的恶性发展。作为一个重要的抗肿瘤表观遗传学靶标，多种 BRD4 小分子抑制剂和降解剂均表现出较好的抗肿瘤作用，其中 OTX015、I-BET762 以及 I-BET151 等已进入不同的临床试验阶段。本文重点综述 BRD4 小分子抑制剂及其降解剂的研究进展，为开发 BRD4 的新型抑制剂和降解剂提供参考。

1 BRD4 的蛋白结构和信号通路

BRD4 是 BET 家族重要的功能蛋白，能识别组蛋白中乙酰化的赖氨酸，在细胞周期、细胞分化和信号转导过程中具有重要作用。BRD4 的 N 末端包含 2 个串联的高度保守的溴结构域，即 BD1 和BD2。BRD4 的溴结构域由 4 个反向平行排列的 α螺旋组成，分别是 αZ、αA、αB 和 αC。其中，αZ和 αA、αB 和 αC 之间形成了 2 个疏水 loop 环，能特异性地结合赖氨酸乙酰化物并辨别不同的蛋白复合物（见图 1a 和 1b）。BD1 和 BD2 的环状区域在序列和长度上略有差异，有助于提高 BRD4 与乙酰化赖氨酸结合的特异性。BRD4 的 C 末端包含一个超末端（extra-terminal，ET）结构域（见图 1c），该结构域能与组蛋白修饰因子相互作用，主要负责调节基因转录。其中，溴结构域是 BRD4 能够特异性识别乙酰化赖氨酸的重要区域，其 BC 环和 ZA 环在螺旋末端形成疏水空腔，在空腔中心，乙酰化赖氨酸能够与 Asn140 形成分子间氢键，并与 Tyr97 通过水分子介导形成分子间氢键，构成了抑制 BRD4 的重要位点。此外，BRD4 的 Trp81（W81）、Pro82（P82）和 Phe83（F83）能够形成一个疏水区，即 WPF，对提高 BRD4 的亲和力具有促进作用（见图 1d）。

BRD4 在细胞核中能够通过招募转录因子（transcription factors，TF）调控基因转录过程、参与细胞周期、细胞增殖、染色质组装与重组、炎症以及氧化应激反应等进程，被称为细胞分裂中的“有丝分裂书签”以及“蛋白支架”。基因转录过程中，BRD4 能招募正向转录延长因子 b（positivetranscription elongation factor b，PTEFb），促进转录延伸。PTEFb 是细胞周期蛋白 T1（cyclin T1）与细胞周期依赖性蛋白激酶 9（cyclin-dependent kinase9，CDK9）形成的复合物，与 BRD4 结合后能促进 RNA 聚合酶Ⅱ（RNA pol Ⅱ）C 端结构域的丝氨酸磷酸化。BRD4 能激活转录初始应答基因，调节转录因子 C-MYC 和 B 淋巴细胞瘤-2（B-celllymphoma 2，BCL2）等，参与细胞周期、细胞增殖和细胞凋亡等进程。酪蛋白激酶 2（caseinkinase Ⅱ，CK2）磷酸化后，BRD4 能通过招募肿瘤抑制因子 p53，并介导相关基因转录。BRD4 还能影响细胞周期蛋白 D1（cyclin D1）等相关因子，调节 BRD4 与核仁磷酸蛋白 1（nucleophosmin1，NPM1）的相互作用，抑制转录活性（见图 2）。

DNA 合成中，BRD4 能参与细胞进程，促进细胞周期向 S 期转化，调控 Aurora B 激酶和 E2F，影响 G1 相关基因的表达。在 DNA 损伤反应通路中，BRD4 能募集 condensin Ⅱ，重塑染色质结构，抑制DNA 的损伤。炎症反应中，BRD4 的溴结构域能与乙酰化的 NF-κB p65（Rel A）结合，促进 NF-κB的转录激活以及炎症基因 IL-2、IL-8、CCL-2 的表达，增加其转录活性。在氧化应激反应中，抑制 BRD4 能使 KEAP1 通路失调，抑制 HMOX1 的表达和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成，使氧化应激条件下细胞活性增加，发挥抗肿瘤作用。此外，ET 结构域能与 NSD3、JMJD6、CHD4 以及 ATAD5 结合，在染色质组织中具有组装和重组等重要作用（见图 2）。

2 BRD4 与肿瘤的发生发展

作为表观遗传阅读器，BRD4 能激活 C-MYC等多种转录因子，从而调控基因转录，影响细胞周期、增殖和凋亡等生理学过程，在肿瘤细胞的浸润、转移以及肿瘤的恶性发展中具有重要作用。研究表明 BRD4 的表达上调会导致多种下游基因功能紊乱，与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。Zuber等发现在急性髓性白血病（acute myelogenousleukemia，AML）中 BRD4 表达失调，功能紊乱。

2011 年，Dawson 等发现置换染色质中的 BET 蛋白能抑制 BCL2、C-MYC 和 CDK 等关键因子的表达，对混合谱系白血病（mixed lineage leukaemia，MLL）有治疗作用。2016 年，Andrieu 等在研究 BRD4 在三阴性乳腺癌中的作用时发现，BRD4小分子抑制剂在三阴性乳腺癌中的作用机制主要与 Notch 信号配体 Jagged1（JAG1）/Notch 信号受体 1（notch receptor 1，Notch1）相关。在黑色素瘤模型中 BRD4 抑制剂能下调 S 期激酶相关蛋白 2（s-phase kinase associated protein 2，SKP2）、细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase1，ERK1）和 C-MYC，抑制黑色素瘤细胞的增殖以及肿瘤的生长和转移。Li 等发现 BRD4 抑制剂 JQ1 能抑制 C-MYC，诱导 G1 细胞周期停滞，抑制凋亡蛋白 BCL2 样蛋白 11（Bcl-2-like protein 11，BCL2L11）的表达，从而抑制肝癌细胞生长，表现出抗肝癌作用。BRD4的高度表达与肺癌也密切相关，BRD4 抑制剂能抑制抗凋亡蛋白 BCL2，与 BCL2 抑制剂联合使用能诱导小细胞肺癌细胞凋亡。

综上所述，BRD4 的表达上调会导致其下游基因表达异常，在白血病、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、肺癌等肿瘤的发生发展中具有重要作用。BRD4 是重要的调控表观遗传的肿瘤相关蛋白，并且其小分子抑制剂具有良好的抗肿瘤作用。因此，开发抑制BRD4 的小分子化合物是该领域的研究方向之一，为肿瘤治疗提供了新的选择。

3 BRD4 小分子抑制剂

BRD4 小分子抑制剂能下调 C-MYC 等多种转录因子，具有良好的抗肿瘤效果。因此，寻找 BRD4的小分子抑制剂具有重要意义：一方面为全面深入研究 BRD4 抑制剂在不同肿瘤中的作用机制提供新分子；另一方面为多种恶性肿瘤的治疗提供候选化合物。BRD4 小分子抑制剂与溴结构域有高度的亲和性，按照其结合方式可分为 2 类，即单价抑制剂和二价抑制剂。目前，BRD4 小分子抑制剂的研究主要集中于单价抑制剂。单价 BRD4 抑制剂能与BD1 或 BD2 结合，根据其化学结构的特征主要分为：三氮唑类、异噁唑类、喹啉酮类、吡啶酮类以及四氢喹啉类等。二价抑制剂能同时与BD1和BD2结合，亲和力较高。本文将针对 2 类 BRD4 小分子抑制剂的研究进行综述。

3.1 单价抑制剂

3.1.1 三氮唑类 JQ1（1）是通过高通量筛选发现的首个 BRD4 单价抑制剂，属于三氮唑类化合物。共晶结果表明，JQ1 通过甲基三唑基团和 Asn140 形成了氢键，噻唑环伸展于疏水的 ZA 环，苯环位于WPF 疏水区，完全占据了 BRD4 的乙酰化赖氨酸结合位点（见图 3）。JQ1 对 BD1 的 IC50 为 77 nmol·L^-1，平衡解离常数（Kd）为 50 nmol· L^-1。在多发性骨髓瘤模型中，JQ1 能抑制转录因子 C-MYC，表现出较强的抗肿瘤作用。因此，JQ1 的发现表明 BRD4小分子抑制剂在肿瘤治疗中具有较大的潜力。

为改善 JQ1 半衰期较短、用量和毒性较大的问题，研究人员对 JQ1 进行优化，并报道了多种三氮唑类 BRD4 小分子抑制剂，如 OTX015（2）、CPI203（3）和 MS417（4）。其中，OTX015 能抑制 BRD4 和 C-MYC，并已进入临床试验阶段（NCT02698189/NCT02698176/NCT01713582/NCT02259114）。CPI203 的 IC50 为 37 nmol·L^-1，与来那度胺联用能下调 C-MYC 和 IRF4，诱导细胞凋亡。MS417 对 BD1 的 IC50 为 30 nmol· L^-1，Kd为 36.1 nmol·L^-1 。

2013 年，葛兰素史克公司通过表型筛选发现载脂蛋白 A1（apolipoprotein A1，ApoA1）的调节剂化合物 5 对 BRD4 的 pIC50 为 6.3，并且研究表明 ApoA1 的上调是由 BET 蛋白介导的。随后以化合物 5 为先导化合物，将氨基甲酸酯基团替换为酰胺，在 2 个苯环上分别引入氯原子和甲氧基，并用乙基取代苄基，发现了具有优异理化性质的I-BET762（GSK525762，6）。化合物 6 的 pIC50 为6.2，代谢稳定性增强，溶解度提高，生物利用度良好，并与 Asn140 形成了关键的氢键（见图 4）。目前，I-BET762 已进入临床试验阶段（NCT01943851/NCT01587703/NCT02964507）。此外，三氮唑类化合物 7 与 JQ1 的结合模式相似，并能下调 IL-6 的表达。

3.1.2 异噁唑类异噁唑类 BRD4 小分子抑制剂研究最多的是 I-BET151（8，NCT02630251）。I-BET151的异唑的氧原子与 Asn140 形成了关键的氢键，2-甲基吡啶与 WPF 疏水区形成范德华力（见图 5）。I-BET151与BET家族的亲和力高，Kd小于100 nmol· L^-1。I-BET151 能够抑制 BD1，IC50 为 790 nmol· L^-1，在MLL-AF9 和 MLL-AF4 小鼠模型中表现出显著的抗白血病作用。此外，I-BET151 能降低炎症因子IL-6 的水平，具有抗炎作用。

2013 年，Hay 等发现了选择性的 BRD4 小分子抑制剂 9，其 IC50 为 790 nmol·L^-1。2014 年，Engelhardt 等发现化合物 10 能抑制 BD1，其 IC50为 14 nmol·L^-1。Aktoudianakis 等发现化合物 11对 BD1 具有抑制活性，其 IC50 为 12.9 nmol·L^-1。此外，化合物 11 还能下调 C-MYC，EC50 为 13.2 nmol·L^-1。

2016 年，Albrecht 等发现异噁唑类 BRD4 抑制剂 CPI0610（12）抑制 BD1 的 IC50 为 39 nmol·L^-1，药代动力学参数理想。Hewitt 等以 CPI0610 的结构为基础引入了乙酰胺取代的吡唑环，生成了化合物 13。共晶结果表明，化合物 13 的二甲基异噁唑的氧与 Asn140 的氨基形成了氢键，氮原子与 Tyr97的苯酚通过水分子相互作用，甲基与 WPF 疏水区相互作用。

3.1.3 喹啉酮类喹啉酮类的代表性化合物是辉瑞公司研发的 PFI-1（14）。PFI-1 喹啉酮的羰基和氮能与 Asn140 形成氢键，羰基与 Tyr97 形成由水分子介导的氢键，磺酰胺的 NH 通过水分子介导与ZA 环的 Val87 形成氢键（见图 6）。PFI-1 对 BD1的 IC50 为 220 nmol·L-1，能抑制白血病细胞的增殖，影响白血病细胞周期，下调 C-MYC，诱导白血病细胞凋亡和分化。但 PFI-1 药代动力学特征差，半衰期短，生物利用度低，仅为 32%。PFI-1 还能显著下调激酶 Aurora B，Aurora B 的活性与 C-MYC的功能相关。

3.1.4 吡啶酮类 2017，Mcdaniel 等发现 ABBV075（15，NCT02391480）与 BRD4 结合的 Ki 为1.5 nmol · L^-1，在 AML 小鼠模型中抗肿瘤活性和耐受性较好。ABBV-075 能抑制肿瘤细胞的增殖，EC50为 13 nmol· L^-1。此外，ABBV-075 药代动力学特征良好，口服生物利用度为 50%，半衰期（T1/2）为 25 h。2017 年，Wang 等基于 NMR 片段筛选发现了新型的吡啶酮类化合物 16。化合物 16 与 BRD4 的亲和力高，Ki 为 1.5 nmol·L^-1，EC50 为 5.6 nmol·L^-1。共晶结果表明，化合物 16 的吡啶酮的羰基和 BRD4溴结构域 BD2 的 Asn433 形成了氢键，碳环位于WPF 疏水区，磺酰胺和 Asp381 相互作用。

3.1.5 四氢喹啉类 2014 年，葛兰素史克公司开发了一种新的、有选择性的四氢喹啉类 BRD4 小分子抑制剂 I-BET726（GSK1324726A，17）。共晶结果表明，I-BET726 的 N1 乙酰基与 Asn140 的氨基形成第 1 个氢键，并通过水分子介导与 Tyr97 形成了第 2 个氢键（见图 7）。此外，I-BET726 的 N1乙酰基的甲基占据了水分子与Phe83所形成的口袋，C2 甲基占据了 ZA 环中 Leu110 附近的疏水空腔，与 Leu94 直接接触，氯苯基与 WPF 疏水区结合。I-BET726 具有高度的选择性和亲和性，表面离子体共振实验中的 Kd 为 23 nmol·L^-1，等温滴定量热法中的 Kd 为 4.4 nmol·L^-1。I-BET726 能下调 BCL2 和骨髓细胞瘤病毒癌基因神经母细胞瘤衍生同源基因MYCN，强烈抑制神经细胞瘤细胞系的增殖，IC50 为75 nmol·L^-1。

3.1.6 其他 BRD4 小分子单价抑制剂 2016 年，Li等发现了新的苯二氮䓬酮类 BRD4 小分子抑制剂 18。在白血病细胞中化合物 18 表现出显著的抗增殖活性，并能通过线粒体途径诱导细胞凋亡。分子对接表明，化合物 18 与 Gln85 形成了氢键，并与 Phe83、Val87、Leu92、Cys136 和 Ile146 形成了疏水作用。2017 年，Ouyang 等发现在乳腺癌中自噬相关蛋白腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedprotein kinase，AMPK）显著下调，并设计了一种高效的选择性的 BRD4 小分子抑制剂 19。化合物 19能阻断 BRD4 与 AMPK 的相互作用，激活乳腺癌细胞中 AMPK-雷帕霉素靶蛋白（mammalian target ofrapamycin，mTOR）-UNC-51- 样激酶 1（UNC-51-likekinase 1，ULK1）自噬通路，诱导自噬相关基因-5（autophagy related gene-5，ATG5）依赖的自噬相关细胞死亡。在乳腺癌小鼠和斑马鱼模型中，化合物19 具有可观的治疗作用，为乳腺癌的治疗提供了有希望的候选化合物。

3.2 二价抑制剂

目前针对 BRD4 已开发出多种小分子抑制剂，但主要集中于抑制单一的溴结构域，选择性不高，抗肿瘤效果也有限。而且 BRD4 小分子抑制剂出现了耐药性的问题。为克服单价抑制剂的耐药问题，发展了二价抑制剂，与单价抑制剂相比，二价抑制剂的亲和力大，抑制效率高，是实现与目标蛋白有效结合的一种新策略。因此，也是研发 BRD4 小分子抑制剂研究热点之一。

2016 年，Bradbury 等对雄激素受体调节剂AZD3514（20）进行结构优化时，发现 BRD4 二价抑制剂 21 对 BRD4 的溴结构域 BD1 和 BD2 有较强的抑制作用，pKd 分别为 7.2 和 6.1。为提高化合物 21 与乙酰化赖氨酸的结合能力，在结构中引入了三氮唑吡啶基团，得到了化合物 22 和 23（AZD5153)。与化合物 21 相比，化合物 22 的抗增殖活性提高，抑制 BD1 和 BD2 的 pKd 分别为 8.1和 7.3。AZD5153 的哌嗪环的羰基和三唑环的氮与Asn140 形成了氢键（见图 8）。AZD5153 的 IC50 为5 nmol· L^-1，能显著抑制 C-MYC，药代动力学特征良好，并已进入临床试验阶段（NCT03205176）。

2016 年，Tanaka 等将 2 个 JQ1 分子用聚乙二醇链连接在一起，设计了一种分子内的 BRD4 二价抑制剂 MT1（24）。与 JQ1 相比，MT1 能显著延迟白血病的进展，抗肿瘤活性提高，主要与其对BRD4 的二聚能力有关。此外，在浓度为 100 nmol·L-1时 MT1 能显著抑制 C-MYC，上调环六亚甲基二乙酰胺诱导蛋白（hexamethylene bis-acetamide inducible 1，HEXIM）的表达。

4 BRD4 蛋白降解剂

BRD4 在多种恶性肿瘤的基因调控网络中具有重要作用，是具有可观前景的肿瘤治疗靶标。但 Winter 等认为小分子抑制剂会破坏目标蛋白的区域活性，而且研究表明 BRD4 抑制剂会导致BRD4 蛋白在体内大量积累，抑制效率降低。重要的是，BRD4 小分子抑制剂的耐药问题使其无法在临床上发挥理想的肿瘤治疗作用。因此，开发有效的多结构域蛋白的小分子抑制剂具有较大挑战性。2001 年，Sakamoto 等提出了蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）的概念。PROTACs 包含 3 个组成部分：目标蛋白特异性配体、E3 泛素连接酶配体和连接配体的 Linker。PROTACs 通过设计双功能分子靶向目标蛋白和 E3泛素连接酶，从而促进E3连接酶将目标蛋白泛素化，并通过蛋白酶体降解。因此，与传统的小分子抑制剂相比，PROTACs 不仅能作用于非药物靶点，降解目标蛋白，还能克服耐药性问题，为临床提供了一种新的思路。靶向BRD4的PROTACs主要分为2类：第一种是募集 E3 泛素连接酶 Cereblon（CRBN）的蛋白降解剂，主要是基于沙利度胺衍生物的设计；另一种是募集 E3 泛素连接酶 Von Hippel-Lindau（VHL）的蛋白降解剂，主要是基于VHL配体的设计。本文将对这 2 类 BRD4 蛋白降解剂进行综述。

4.1 募集 E3 泛素连接酶 CRBN 的 PROTAC

2015 年，Winter 等将沙利度胺衍生物与BRD4 抑制剂 JQ1 相连接，设计了一种募集 CRBN的降解剂 dBET1（25）。与 JQ1 相比，dBET1 在体内外均能选择性地诱导 BRD4 的降解，在浓度低至100 nmol· L^-1 时可以完全降解 MV4-11 白血病细胞中的 BRD4，并显著抑制 C-MYC 的转录。在 AML小鼠模型中，dBET1 能降解 BRD4，下调 C-MYC，延缓小鼠白血病的进展。

2017 年，Bai 等通过聚乙二醇的柔性链连接了来那度胺和 BRD4 抑制剂 HJB97，设计了第 2 代BRD4的降解剂BETd-246（26）。BETd-246选择性高，在三阴性乳腺癌细胞中 IC50 小于 10 nmol· L^-1，并能导致生长抑制和细胞凋亡。BETd-246 诱导 BRD4降解的关键下游因子是髓细胞白血病基因 1（myeloidcell leukemia 1，MCL1）。Zhou 等对 BETd-246进一步优化，发现与 BETd-246 相比，BETd-260（27）在乳腺癌 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468异种移植模型中的抗肿瘤活性提高。

基于 CRBN 配体的 BRD4 蛋白降解剂还包括ARV-825（28）和 QCA-570（29）。ARV-825对 BD1 和 BD2 的 Kd 分别为 90 和 28 nmol· L^-1，在半数降解浓度（DC50）小于 1 nmol· L^-1时能抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡。QCA-570 可以有效地诱导 BET 蛋白的降解，在小鼠白血病异种移植模型中，能实现肿瘤完整和持久的消退，并且没有明显的毒性。

4.2 募集 E3 泛素连接酶 VHL 的 PROTAC

2016 年，Raina 等发现 ARV-771（30）在去势抵抗性前列腺癌模型中表现出明显的抗肿瘤作用，DC50 小于 50 nmol·L^-1时能显著诱导 BRD4 的降解，并且在IC50小于1 nmol·L^-1时C-MYC蛋白降解完全。ARV-771 还能抑制雄激素受体（androgen receptor，AR）的表达水平，诱导肿瘤部分消退。此外，基于VHL 配体的 BRD4 蛋白降解剂还有 MZP-54（31）、MZ1（32）等，均能有效降解 BRD4。

5 结论和展望

BRD4 参与细胞增殖、细胞凋亡、染色质的组装与重组、炎症反应以及氧化应激等多种生理学过程，是基因调控网络中的关键因子。虽然研究表明 BRD4 在白血病、乳腺癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤的发生发展中具有关键作用，且部分 BRD4 抑制剂在恶性肿瘤的临床试验中取得了一定成效，但BRD4 在不同肿瘤中的作用机制、耐药机制仍需多组学的全面研究。BRD4 单价抑制剂仅能抑制单一的溴结构域，结构改造较为单一，抑制效率和抗肿瘤效果受限。二价抑制剂虽提高了抑制效率和抗肿瘤效果，但主要是通过柔性 Linker 连接了 2 种单价抑制剂，相对分子质量大，成药性差。PROTAC 的出现为解决 BRD4 小分子抑制剂的耐药问题提供了新的策略。与小分子抑制剂相比，BRD4 蛋白降解剂能降解靶蛋白，抗肿瘤活性更强。但 BRD4 蛋白降解剂分子量大，理化性质较差，生物利用度低。因此，仍然有必要且存在较大的空间研发结构多样的 BRD4 的小分子抑制剂、PROTACs 蛋白降解剂或双靶抑制剂，一方面为研究 BRD4 的作用机制、耐药机制提供不同化学类型的 BRD4 抑制剂；另一方面，为以 BRD4 为靶点的肿瘤治疗带来新希望。

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