三阴性乳腺癌只能用化疗？NO！四大劲爆免疫/靶向研究亮相！| 2020 SABCS

在2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）的第三天，大会集中公布了三阴性乳腺癌（TNBC）的多项新进展。其中，有多项研究涉及到免疫治疗和靶向治疗。TNBC有哪些新治疗策略？小编整理SABCS内容，以飨读者。

今年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗+化疗用于一线治疗PD-L1 CPS≥10的晚期TNBC，该获批正式基于KEYNOTE-355研究结果。在本次的SABCS大会上，更新了KEYNOTE-355研究的数据。

该研究纳入847例的局部晚期或晚期TNBC患者，按2:1随机分配接受帕博利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗，两组均最多给药35次，或直至进展或出现无法耐受的毒性。双重主要终点为PD-L1阳性(CPS≥10和≥1)和总体人群的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。截至2019年12月11日，帕博利珠单抗联合化疗组的中位随访时间为25.9个月，安慰剂联合化疗组的中位随访时间为26.3个月。

KEYNOTE-355研究设计

结果显示，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗+化疗显著延长了PD-L1 CPS≥10患者的中位PFS，为9.7 vs 5.6个月（HR 0.65，P=0.0012），1年PFS率为39.1% vs 23.0%。在PD-L1 CPS≥1患者中，帕博利珠单抗+化疗组同样较化疗组显著性延长了中位PFS，为7.6 vs 5.6个月（HR 0.74，P=0.0014），1年PFS率为31.7%vs 19.4%。

KEYNOTE-355研究的PD-L1 CPS≥10人群PFS结果

在肿瘤缓解评估方面，对于PD-L1 CPS≥10的患者，免疫联合组的客观缓解率（ORR）为53.2%，优于化疗组的39.8%；疾病控制率（DCR）为65.0% vs 54.4%。在PD-L1 CPS≥10的患者中，免疫联合组和化疗组的ORR为45.2%和37.9%，DCR为58.6%和53.6%。总人群中，免疫联合组ORR为41.0%，化疗组为35.9%。在基于PD-L1表达的各个分层分析中，帕博利珠单抗+化疗组都展现出ORR的获益。

KEYNOTE-355研究的ORR和DCR结果

此外，免疫+化疗组的疗效持续时间更长久。在PD-L1 CPS≥10人群中，免疫+化疗组的中位缓解持续时间（DOR）达到19.3个月，优于化疗组的7.3个月。在PD-L1 CPS≥10人群中，两组的中位DOR为10.1个月和6.5个月；总人群中的DOR为10.1个月和6.4个月。

综上，免疫+化疗已经打破晚期TNBC一线治疗的传统化疗地位，逐渐改变了临床实践。

IMpassion031研究评估了PD-L1单抗阿替利珠单抗联合化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。研究共入组333例患者，1：1随机分配接受白蛋白结合紫杉醇±阿替利珠单抗治疗序贯阿霉素+环磷酰胺（AC）±阿替利珠单抗新辅助治疗。

主要研究终点是在意向治疗（ITT）人群和PD-L1阳性人群中评估病理完全缓解（pCR），次要终点包括OS、无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）和生活质量指标。

既往研究结果显示，免疫+化疗组新辅助治疗成功提高了16.5%的pCR率（57.6% vs 41.1%，P=0.0044），且获益不受PD-L1表达限制。

IMpassion031研究设计

本次大会报道了研究中患者的生活质量结果。与化疗相比，阿替利珠单抗+化疗组的患者生活质量相似，并未出现明显的恶化。此外，两组患者反映的治疗相关症状相似，阿替利珠单抗的加入并未带来引起困扰的额外副反应。因此，本次结果证实了阿替利珠单抗+化疗用于新辅助治疗在改善pCR的同时，未增加患者的生活不方便性或影响生活质量，是TNBC术前新辅助可选的治疗方案。

人滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）在包括TNBC在内的多种上皮细胞肿瘤中高表达，Sacituzumab govitecan（SG）是一种抗体偶联药物（ADC），由抗Trop-2抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成。临床前研究表明SG对于Trop-2低、中、高表达的小鼠肿瘤有广泛疗效。

全球多中心、开放标签III期ASCENT研究入组了529例至少经过两次化疗的难治或复发的转移性TNBC患者，1:1随机分配接受SG治疗或医生选择的单药化疗，本次大会公布了无脑转移患者中的生物标志物探索。

ASCENT研究设计

SG组和化疗组的BRCA1/2突变阳性率和Trop-2高表达（200-300）的患者比例相似。在Trop-2高表达组中，SG的中位PFS达到化疗组的近3倍（6.9 vs 2.5个月），获益显著。在Trop-2中表达（100-200）和低表达（＜100）组中，SG组同样展现出明显的PFS获益，中位PFS为5.6 vs 2.2个月（中表达）和2.7 vs 1.6个月（低表达）。

根据Trop-2表达分层的PFS结果

在OS方面，无论是Trop-2高表达、中表达或低表达，与化疗组相比，SG组都能带来生存获益。在Trop-2高表达患者中，SG组的中位OS较化疗组几乎延长了近一倍（14.2 vs 6.9个月）。在Trop-2中表达和低表达患者中，SG也显著改善了患者的生存，中位OS为14.9 vs 6.9个月（中表达）和9.3 vs 7.6个月（低表达）。

根据Trop-2表达分层的OS结果

在ORR方面，无论Trop-2表达高低，SG组的ORR都优于化疗组。Trop-2高、中和低表达患者的两组ORR分别为44% vs 1%，38% vs 11%和22% vs 6%。

此外，根据BRCA1/2突变的结果分析显示，无论是BRCA1/2阴性或阳性，SG组较化疗组都能带来ORR、PFS和OS的疗效提高。

根据BRCA1/2突变情况分层的OS结果

LOTUS II期研究显示在紫杉醇中添加AKT通路抑制剂ipatasertib可改善晚期TNBC患者PFS，尤其是对于PIK3CA/AKT1/PTEN突变的患者（中位PFS为9.0 vs 4.9个月，HR 0.44）。

III期IPATunity130研究纳入255例初治的有PIK3CA/AKT1/PTEN突变的晚期TNBC患者，2:1随机接受ipatasertib联合紫杉醇或安慰剂联合紫杉醇一线治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DOR和安全性等。

III期IPATunity130研究队列A设计图

中位随访时间8.3个月，33%的患者仍在接受治疗。在两组总体人群中没有观察到PFS差异（中位PFS为7.4 vs 6.1个月），错失主要研究终点，与LOTUS II期研究结果相反。

IPATunity130研究的PFS结果

在疗效方面，ipatasertib联合组的确认ORR为39%，稍高于化疗组的35%，两组的临床获益率（CBR）为47% vs 45%。目前OS结果尚不成熟。

虽然这项研究得出阴性结果，但是研究随访还在持续，希望能分析出潜在获益的生物标志物，找出获益人群。对于缺乏靶向治疗方案的TNBC患者，ipatasertib的尝试为研究者开拓了新思路。

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