生里物外 | 丙肝病毒HCV的前尘往事

科技工作者之家 2020-12-15

来源:南京大学生命科学学院

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丙肝病毒HCV的前尘往事

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     2020年10月5日,瑞典卡罗林斯卡医学院宣布,将2020年诺贝尔生理学或医学奖授予哈维·阿尔特(Harvey J. Alter)、迈克尔·霍顿(Michael Houghton)和查尔斯·赖斯(Charles M. Rice)三位科学家,以表彰他们发现了丙型肝炎病毒

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2020年诺贝尔生理学或医学奖获得者

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人类与肝炎病毒的千年之争

     肝炎(hepatitis),是以黄疸(全身变黄)、食欲不振、呕吐、疲倦、腹痛或腹泻为临床症状的肝脏炎症。肝炎主要是由病毒感染引起的,但酗酒、环境毒素和自身免疫性疾病也是重要的影响因素。

 

     根据世界卫生组织估计,在全球范围内约有7100万人患有慢性丙型肝炎,在2016年约有39.9万人死于丙肝感染导致的肝硬化和原发性肝细胞癌。为了提高人们对肝炎的重视,宣传预防方法,世界卫生组织宣布将每年的7月28日确立为世界肝炎日

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2020年7月28日是第十个“世界肝炎日”

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其实人类与肝炎的斗争早在几千年前就已经开始了。历史上第一个有关肝炎的描述可以追溯到公元前3世纪的苏美尔,当时记录在泥石板上的第一本医学手册就描述了黄疸的症状。中国最早的医学典籍《黄帝内经》中也有“湿热相交,民病瘅也”,“溺黄赤安卧者,黄疸”,“目黄者,曰黄疸”等关于肝炎的描述。甚至有文章报道称早在4500年前青铜时代的人类遗骸中就发现了肝炎病毒。


    在中世纪的希腊和罗马,肝炎已经开始广为传播。后来随着哥伦布发现新大陆,梅毒在探险者中的传播使得人们开始认识到“传染病”这一概念,并且肝炎的传染性也在随后得到了证实。而战争进一步扩大了肝炎的传播范围,据估计,在1861-1865年美国南北战争期间,大约有52000名患者感染了肝炎;在第二次世界大战中,由于肝炎感染而导致死亡的人数高达1600万。


     到了20世纪40年代,通过流行病学观察研究以及人体实验,人们已经逐渐认识到了肝炎有两种主要的类型:第一种称为甲型肝炎(Hepatitis A)由甲型肝炎病毒(Hepatitis A Virus, HAV)引起,是通过污染的水或食物传播的,通常对患者几乎没有长期影响;第二种类型的肝炎是通过血液和体液传播的,它有着更为严重的威胁,因为它可以导致各种慢性疾病,并且能够发展成为肝硬化和肝癌,这种潜伏性的血源性肝炎有着高并发率和高死亡率

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从肝炎到肝硬化到肝癌的过程

    成功预防血源传染性肝炎的关键就在于确定病原体。在20世纪60年代期间,巴鲁克·布隆伯格(Baruch Blumberg)开展了一系列的研究,最终确定了一种形式的血源性肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)引起的,称为乙型肝炎(Hepatitis B)。这一发现成功促进了相应的诊断测试和有效疫苗的发展。由于这一发现,布隆伯格荣获1976年的诺贝尔生理学或医学奖

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甲型、乙型、丙型肝炎


丙肝病毒HCV的探索历程

01

发现神秘的病毒

     人类与肝炎的斗争到此似乎已经结束了,但是就在当时,美国国立卫生研究院(NIH)的哈维·阿尔特(Harvey J. Alter)通过研究输血后的患者中肝炎发生的情况发现:大量输血者由于未知的传染源而患上了慢性肝炎。尽管对新发现的HBV进行的血液检查使得与输血有关的肝炎的病例数已经减少了,但是仍然有大量的病例存在;同时,他们对HAV感染的检测证明它也不是这些不明病例的致病原因。根据阿尔特和他的同事的统计,在输血后发现的肝炎样本中,有近80%的病例既不属于乙肝也不属于甲肝,即甲肝和乙肝并不是肝炎的全部!


     除此之外,阿尔特和他的同事表明,将这些肝炎患者的血清接种到黑猩猩中可以产生肝炎,这也是除人类之外唯一的易感宿主。随后的研究还表明,这种未知的传染源具有病毒的特征。于是,阿尔特定义了一种新的、形式独特的慢性病毒性肝炎,并将这种神秘的疾病称为“非甲,非乙”肝炎(“non-A, non-B” hepatitis, NANBH)

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阿尔特和霍顿共同获得了

2000年的拉斯克临床医学研究奖

02

揪出隐藏的HCV

     尽管当时使用了所有传统的分离病毒的技术,但是十年间研究者们仍然无法成功地识别出这种新型的病毒。最终,凯龙(Chiron)制药公司的迈克尔·霍顿(Michael Houghton)拔得头筹,完成了分离病毒遗传序列的艰巨工作。霍顿和他的同事从被感染的黑猩猩血液的核酸中提取了DNA的片段来构建文库。尽管文库中的大部分片段都是来自黑猩猩自身的基因组,但研究人员预测,其中一些片段可能会来自于这种未知病毒。

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因此,研究者基于NANBH的患者的血液中含有抗该未知病毒的抗体的假设,利用他们的血清去识别编码病毒蛋白的病毒DNA片段。经过长达近6年的不断失败后,他们终于从数亿个克隆中发现了一个阳性克隆。随后通过进一步的研究表明,该克隆源自于一种新型的RNA病毒,属于黄病毒家族(Flavivirus family),它被命名为丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)。并且慢性肝炎患者中抗体的存在明确表明了这种病毒正是之前一直在寻找的“非甲非乙病毒”

03

探测HCV的“生命”

     虽然说丙型肝炎病毒的发现有着决定性的意义,但是,仅HCV病毒本身是否能引起肝炎这个问题仍待解决。为了回答上述问题,圣路易斯华盛顿大学(Washington University in St. Louis)的研究员查尔斯·赖斯(Charles M. Rice)以及其他研究RNA病毒的小组对克隆的病毒是否能够复制并导致疾病进行了研究。他们注意到,在丙型肝炎病毒基因组末端有一个之前未被识别的区域,他们怀疑这个区域可能对病毒复制很重要。赖斯还在分离出的病毒样本中的观察到了遗传变异,并推测其中一些可能会阻碍病毒的复制。


    通过基因工程,赖斯得到了产生丙型肝炎病毒的RNA变异体,其中包括病毒基因组区域,并且不存在失活基因变异。将这种RNA注射到黑猩猩的肝脏中后,研究人员在它们血液中成功检测到了病毒,并观察到与患有慢性肝炎的人类相似的病理变化。这完美地证明了丙型肝炎病毒单独就可以导致不明原因的输血介导的肝炎。HCV的探索终于到了尾声。

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Ralf F.W. Bartenschlager,Charles M. Rice,Michael J. Sofia三人获得了2016年的拉斯克临床医学研究奖

04

小结

     哈维·阿尔特(Harvey J. Alter)对输血相关性肝炎的系统研究表明,一种未知病毒是慢性肝炎的常见病因;迈克尔·霍顿(Michael Houghton)使用了一种未经先验的策略,分离得到了一种名为丙型肝炎病毒的新病毒的基因组;查尔斯·赖斯(Charles M. Rice)提供了最终的证据,表明仅凭丙型肝炎病毒就能导致肝炎。

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三位科学家的贡献

向消除丙肝前进

     本次诺贝尔奖获得者对HCV的发现在人类与病毒的斗争历程中是一个里程碑式的成就。得益于他们的发现,现在可以对该病毒进行高灵敏、高效性的血液检测,让丙肝病毒几乎从输血及血制品供应中绝迹,保护每年数百万患者免受丙肝感染。世界上许多地区的输血性肝炎因而得以消除,极大地改善了全球健康。

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“术前免疫八项”中对丙肝抗体的检测

     这一突破除了有效地阻断了丙肝在输血人群中的传播,还能更进一步使治疗已经感染丙肝的患者成为可能。抗HCV的药物得以快速开发,历史上丙型肝炎第一次被治愈,为根除世界上的丙肝带来了希望。借助于干扰素,人类对于丙肝的治疗有着较高的成功率,不过具有较大的副作用。随着新型药物的开发,对丙肝有着高治愈率低副作用的NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B聚合酶如特拉匹韦(telaprevir)、索非布韦(sofosbuvir)已经上市。尽管由于HCV作为RNA病毒具有多变性,目前尚无针对丙肝的有效疫苗,但是现有的丙肝疗法已经可以在短短2-3个月内,以90%以上的成功率治愈所有主要类型的丙肝!

    放眼世界,丙型肝炎仍然是一个主要的全球卫生问题,但现在我们已经看到了消除该疾病的机会。为了实现这一目标,将需要国际努力促进血液检测和在全球提供抗病毒药物。

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全球丙肝治愈已经看到了曙光

参考文献:

[1]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/summary/

[2]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/press-release/

[3]https://medlineplus.gov/hepatitis.html#cat_92

[4]https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c

[5]Christian Trepo. A brief history of hepatitis milestones. 2014, 34:29-37.

[6]Barbara Mühlemann, Terry C. Jones, Peter de Barros Damgaard, et al. Ancient hepatitis B viruses from the Bronze Age to the Medieval period. 2018, 557(7705):418-423.

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[9]http://www.laskerfoundation.org/awards/show/hepatitis-c-virus-and-its-detection-in-blood-for-transfusions/

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[13]http://www.laskerfoundation.org/awards/show/hepatitis-c-replicon-system-and-drug-development/

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[16]Harvey J. Alter. The road not taken or how I learned to love the liver: A personal perspective on hepatitis history. 2014, 59(1):4-12.

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- 南京大学生命科学学院 -

文编 / 李赛熙

美编 / 李赛熙

责编 / 厉轩

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来源:njulifesky 南京大学生命科学学院

原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAxNzUwMzI5NA==&mid=2651313274&idx=1&sn=6dd45ab35fb9c289e82efb671c4b0351

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