【进展】新生儿败血症诊治的研究进展

中华医学会围产分会

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败血症是由于致病菌和条件致病菌等各种病原微生物入侵机体血液循环，在其生长和繁殖，产生毒素从而导致脓毒血症和全身感染^[^1]。败血症是导致新生儿期患儿死亡的严重疾病之一。大量研究表明，新生儿败血症不仅发病率高，病死率也较高，存活患儿甚至遗留不良神经结局。本文主要从新生儿败血症的流行病学特点、诊断标准、实验室检测指标、抗生素应用等方面进行综述。

一、流行病学

2005年我国报道了22个省、自治区、直辖市等80所医院共41 353例新生儿，发生败血症2 060例，发病率约为5%^[^2]。2009年澳大利亚和新西兰报道，新生儿败血症发病率约为7.7%，其中<48 h发病率约为1.08%，≥48 h约为6.59%^[^3]。2010年加拿大新生儿网显示，新生儿败血症发病率约为5.1%，其中早发型败血症(≤7 d)发病率约为0.6% ^[^4]。2015年，世界卫生组织公布了2013年全球194个国家280万新生儿的死因评估结果，新生儿败血症致患儿死亡人数达43万，占15.6%，其中晚发型败血症(7～27 d)病死率达37.2%，占死因的第1位^[^5]。因此，新生儿败血症发病率在世界范围内有逐渐上升趋势，且病死率较高。

二、诊断标准

新生儿败血症目前尚无统一诊断标准，我国2003年修订的诊断标准^[^6]，以患儿有体温改变、黄疸、休克、脐炎等临床表现，血标本病原菌检查抗原或DNA检测阳性和(或)非特异性检查指标2条以上阳性者。非特异性检查指标包括：(1)白细胞(WBC)计数减少(<5×10⁹/L)，或WBC增多(≤3 d者>25×10⁹/L；>3 d者>20×10⁹/L)；(2)杆状核细胞和中性粒细胞比值(I/T)>0.16；(3)血清C反应蛋白(CRP)水平≥8 mg/L；(4)血小板计数(PLT)≤100×10⁹/L；(5)微量血沉≥15 mm/h。2005年国际儿科脓毒症共识会议将脓毒血症定义为全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)＋感染，新生儿SIRS至少出现下列4项标准中的2项，其中1项必须包括体温或白细胞计数异常，以体温>38.5 ℃或<36 ℃、心动过速(>180次/min)或过缓(<100次/min)、呼吸增快(0～7 d>50次/min，7～30 d>40次/min)、白细胞异常增高或降低(0～7 d>34×10³/mm³；(7～30 d>19.5×10³/mm³或<5×10³/mm³)^[^7]。

三、实验室检查

1．微生物培养：

微生物培养时间较长，至少需1～2 d才能得到结果，且灵敏度不高、阳性率低，在新生儿败血症早期诊断中存在一定的局限性。但目前仍无其他方法取代，因微生物培养可指导临床抗生素使用，故将其视为诊断新生儿败血症的"金标准"^[^8]。一项荟萃分析结果显示，分子生物学检测虽可辅助诊断败血症，但不能替代血培养^[^9]。血培养阳性结果受很多因素影响，如培养技术、培养前是否使用抗生素、采血量、采血过程是否严格遵循无菌操作、实验操作技术、细菌数量等。研究显示，血培养敏感度与采血量成正相关，采血量由1 ml增加至3 ml，血培养敏感度可从30%～40%可升至70%～80%^[^10]，因此，保证血培养灵敏度采血量至少需1 ml。还有研究显示，若患儿在采血前已使用抗生素，血培养阳性率将明显降低，若利用一种新型抗菌药物吸附技术(树脂吸附技术)可使标本中的抗菌药物活力降低至20%以下，从而提高血培养阳性率。近年报道显示，采用2%洗必泰消毒皮肤、外周静脉穿刺抽样、使用无菌手套、消毒血培养瓶等操作均可增加血培养阳性的准确性^[^11,12]。

2．外周血细胞计数：

此为临床最易获得的检查结果，但特异度不高，不能单独作为诊断新生儿败血症的标准。有研究认为，外周血WBC计数在许多疾病中均可出现异常，对新生儿败血症诊断的阳性预测值很低，常用于排除新生儿败血症^[^10]。有关中性粒细胞计数，目前尚无资料显示与新生儿败血症明显相关，主要也是用于排除新生儿败血症^[^13]。但有研究显示，杆状核细胞(I)与中性粒细胞总数(T)结合对诊断本病有一定的意义^[^14]。我国新生儿败血症诊断标准认为I/T值>0.16对诊断有帮助，但近年来研究显示，I/T值>0.20时更有价值^[^14]。Murphy和Weiner ^[^14]研究显示，生后24 h内新生儿，如连续2次I/T值<0.16，联合血培养结果阴性可排除败血症。新生儿败血症时PLT常≤100×10⁹/L。Torkaman等^[^15]报道，肠杆菌属引起新生儿败血症的病例中85.7%患儿可能发生血小板减少(42.9%有严重血小板减少症)，故血小板减少可能对新生儿败血症的诊断有一定价值。

3．CRP：

CRP是主要由肝脏分泌的急性期时相蛋白，当发生炎症反应和组织损伤时，血清CRP水平显著升高，故用于炎症检测具有快速、灵敏度高的优势，目前已被广泛用于新生儿败血症的检测^[^16]。CRP与新生儿败血症有密切相关性，一般在感染后12～18 h明显上升，24～48 h达峰值，是败血症理想的检测指标，但对于早发型新生儿败血症的检测存在一定局限性，并且不能作为细菌感染的特异性指标。超敏CRP检测精确度较高，能测定1 mg/L的阈值，但在新生儿早期，CRP受很多因素影响，单独检测CRP水平对诊断新生儿败血症的价值并不高，动态观察CRP水平变化可反映组织受累程度和炎症反应强度，对监测药物疗效有一定指导作用。因此，CRP是一种经济、快捷的检测方法，有一定临床应用价值，但不能作为诊断败血症的唯一实验室指标。

4．降钙素原(PCT) ：

PCT是由甲状腺C细胞分泌的一种无激素活性的糖蛋白，是降钙素的前体，分子量约12.7 kD，健康人水平<0.1 ng/ml，不受母体PCT及妊娠期高危因素影响，仅与人体自身细菌感染严重程度有关，机体遭遇细菌感染时PCT明显升高，迅速升高时间在感染后4 h，预测细菌感染的特异度和敏感度均高于CRP等传统指标。Vouloumanou等^[^17]一项荟萃分析显示，PCT对新生儿败血症诊断的敏感度为81%、特异度为79%，曲线下面积(AUC)高达0.87，具有较高诊断价值。Chiesa等^[^18]认为，新生儿PCT存在生理性升高，初生时水平高于正常值，约为0.7 ng/ml，出生后24 h达峰值，约为21 ng/ml，72 h降至0.1 ng/ml以下。因此，PCT作为新生儿败血症的预测指标，需根据患儿日龄进行综合判断。还有研究显示，经治疗的败血症患儿中存活组PCT水平迅速下降，死亡组初始PCT水平高于存活组，认为PCT水平变化可用来预测败血症的预后^[^19]。有研究结果显示，PCT水平和感染控制效果基本一致，如持续升高表明治疗欠佳，动态监测PCT水平有助于指导临床抗生素应用，而单独应用优于CRP检测。若PCT和CRP二者均阳性，作为诊断指标的特异度达97.12%，高于单独应用，而敏感度低于单独应用，有助于降低新生儿败血症的误诊率；而二者其一阳性作为诊断指标，敏感度为97.9%，高于单独应用，特异度为66.88%，低于单独应用，有助于降低漏诊率，因此联合PCT和CRP检测对新生儿败血症的预测更有临床意义^[^20]。

5．血清淀粉样蛋白(SAA)：

与CRP类似，SAA同样作为一种急性时相蛋白，不同之处在于感染发生时，SAA较CRP上升时间早、速度快，对诊断早发型新生儿败血症的准确率明显高于CRP^[^21]。SAA对新生儿败血症诊断的灵敏度为84%，特异度为89%^[^22]。但近年研究显示，SAA在非细菌感染性炎症和组织损伤时也明显升高^[^23]，因此SAA对区分败血症或非细菌性炎症仍存在一定局限性。

6．细胞因子：

白细胞介素6(interleukin－6, IL－6)、白细胞介素8(IL－8)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor－α，TNF－α)等炎症因子是体内介导炎性反应的主导因子，近年来在新生儿败血症中有关上述炎症因子的报道逐渐增多。IL－6以60.00 pg/ml为临界值时，灵敏度为92%，特异度为81%；IL－8以220.53 pg/ml为临界值时，灵敏度为72.48%，特异度为80.57%。在炎症早期，IL－6和IL－8较PCT、CRP等升高迅速，在新生儿败血症早期诊断中具有重要的临床意义，动态监测各种细胞因子水平对败血症的预后评估也有重要意义。TNF－α对新生儿败血症预测的灵敏度高，但对鉴别是否为细菌感染无特异性，且不能进行预后评估^[^24,25]。

7．其他检测指标：

(1)nCD64：一项Meta分析显示，中性粒细胞nCD64和细菌感染有着密切关联，全身性感染时其明显升高。16项研究的2 804例病例分析得出中性粒细胞nCD64诊断新生儿败血症的汇总敏感度和特异度分别为72%和78%，提示nCD64对新生儿败血症诊断有一定价值，但不宜作为新生儿败血症单独诊断指标^[^26]。国外已经将nCD64作为区分新生儿是否出现感染性疾病的指标^[^27]。(2)16SrRNA：16SrRNA和血培养相比有着更高的灵敏度(100%)和特异度(95.4%)，且5 h即可出结果，能缩短菌株鉴别所用的时间，有利于指导早期抗生素的应用，但16SrRNA仅存在于所有细菌等原核生物中，不存在于病毒、真菌等非原核生物中，主要是利用基因的聚合酶链反应检测，对检验技术要求高，标本污染率也较高，临床应用尚有一定限制^[^28]。(3)血沉棕黄涂片：全血离心后分为血浆层、棕黄层、红细胞层。棕黄层包括淋巴细胞、单核细胞、血小板、粒细胞和脱落的癌细胞，分离该层可用于全血RNA、DNA提取，以及一些病原体检测。对新生儿败血症的预测敏感度为74.3%和86.7%，是一种廉价、高效地检测方法，有助于早期诊断新生儿败血症^[^29]。

四、治疗

1．抗生素治疗：

确诊新生儿败血症后，合理使用抗生素是首要的治疗措施。血培养结果出来之前，根据患儿病史、体征，经验性选择有效且不良反应小的抗生素具有重要意义，药敏结果出来后，可根据药敏试验结果调整抗生素。有学者认为，如初始经验应用抗生素有效，即便药敏结果提示此抗生素耐药也不需调整^[^30]。不同地区经验性用药也存在一定差异。美国和欧洲针对新生儿败血症，常采用青霉素类联合氨基糖苷类抗生素，而我国因血药浓度检测未普及，考虑氨基糖苷类的肾毒性和耳毒性作用，常选择青霉素联合第3代头孢，增加了耐药菌株出现的风险。有报道，目前新生儿败血症中仅有1%～5%血培养为阳性^[^31]，主要是血培养时间较长，受采血过程、采血量及实验操作技术等多因素影响，因此，经验性应用抗生素已成为临床主要的治疗措施，且目前对新生儿抗生素的应用缺乏相应指南，导致存在抗生素滥用的现象^[^30]。广谱抗生素的应用和侵袭性念珠菌病发病率成正相关，而产时使用广谱抗生素也成为新生儿真菌性败血症的高危因素^[^32]。抗生素应用时间和患儿病死率成正相关，每延长1 d抗生素，病死率增加4%^[^33]。美国一项研究结果显示，200例患儿中约25%抗生素使用和抗生素疗程不合理，从而导致败血症患儿不良的结局^[^34]。

新生儿败血症的抗生素使用应注意：(1)首先确定患儿是否需要抗生素：预测患儿发生新生儿败血症的风险，通过患儿临床症状、体征、血培养、实验室血细胞、PCT、CRP、细胞因子等综合判断，进一步明确诊断后确定患儿是否需要抗生素治疗。(2)确定患儿应使用哪种抗生素：不同地区的致病菌和流行菌株的耐药情况不尽相同，不同医院也有不同的敏感和耐药菌株，临床上应不断积累适合本地区本医院的经验性抗生素用药，只有根据本地区和自身经验用药，才可提高疗效。(3)减少应用抗菌谱重叠的抗生素：应用抗菌谱重叠抗生素治疗效果增加不明显，不良反应反而明显增加。(4)注意用药过程中的监测：延长患儿抗生素用药时间时，应严格监测患儿血生化指标，对使用氨基糖苷类等有肾、耳毒性的药物时，应监测血药浓度。(5)及时调整抗生素：动态监测PCT、CRP等指标，对指导抗生素有重要临床意义。

2．提高免疫力：

新生儿免疫功能低下，发生败血症时起病急，且病情进展快，在治疗感染的同时应适当应用一些提高免疫力的药物。有研究报道显示，患儿应用免疫球蛋白治疗后，CRP水平迅速下降，即使对药敏试验不敏感的患儿也不需更换抗生素，从而提高了抗生素治疗的疗效，减少了抗生素使用时间，对新生儿败血症的治疗有着积极的临床意义。2010年一项系统评价结果显示，联合应用抗生素和人免疫球蛋白治疗新生儿败血症可降低患儿的病死率^[^35]。但是一项国际新生儿免疫研究认为，使用抗生素同时应用免疫球蛋白治疗并不能减少新生儿败血症的病死率和校正年龄2岁患儿的致残率^[^36]。尽管免疫球蛋白的安全性在动物模型和新生儿中已被证实，但其有效性仍存争议^[^37]。国际新生儿免疫研究协作组一项对9个国家113家医院的3 493例新生儿败血症的研究表明，静脉注射免疫球蛋白对新生儿败血症的疗效没有影响^[^38]。近年研究显示应用骨髓造血因子、益生菌、重组蛋白C等制剂对新生儿败血症的治疗有重要意义，但在广泛应用之前，仍需对其治疗效果做进一步研究^[^39]。

3．其他治疗：

(1)抗凝治疗：新生儿发生败血症时，炎症介症和细胞因子激活凝血系统，全身血管内微血栓广泛形成，血液的凝血因子消耗导致继发性纤溶功能，引发弥散性血管内凝血(DIC)并可导致多器官功能障碍^[^40]。有研究显示，新生儿败血症患儿若并发DIC在抗生素治疗的基础上，加用低分子肝素钙抗凝，治疗效果明显优于单纯抗生素治疗^[^41]。

(2)支持治疗：主要包括维持正常体温、稳定心肺功能、纠正低血糖、防止出血倾向等。Stefanovic^[^42]报道，支持治疗和抗生素治疗同等重要，在抗生素基础上加强支持治疗可明显改善败血症患儿的预后。国外近期研究报道，静脉注射己酮可可碱，口服乳铁蛋白、锌剂、褪黑激素等可作为抗生素的辅助治疗^[^43,44,45,46]。己酮可可碱是黄嘌呤衍生物，在败血症中主要能改善血流动力学，同时也是磷酸二酯酶抑制剂，能抑制红细胞及血小板的聚集从而能降低败血症患儿的病死率^[^43]。乳铁蛋白是正常人初乳和牛奶中的成分，能增强宿主防御能力，其优点不同于丙种球蛋白，口服能减少有创操作，但不同剂型和剂量的安全性及有效性仍需进一步研究^[^44]。氧化应激和氧自由基与新生儿败血症的发病率和病死率密切相关，褪黑素(大脑中松果体分泌的一种激素)可以作为氧自由基清除剂，发挥其抗氧化作用，从而对新生儿败血症的治疗有一定帮助^[^45]。锌在免疫系统中起关键作用，主要是通过调节免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞的功能，对新生儿败血症的治疗也有一定意义^[^46]。

综上所述，新生儿败血症的发病率及病死率较高，临床症状和体征无特异性，为早期诊断带来挑战，在已有的诊断标准基础上结合血培养、血细胞计数、CRP及PCT等经典实验室检测方法，以及新近研究细胞因子、nCD64、16SrRNA等检测指标使新生儿败血症能及时诊断。抗感染仍然是新生儿败血症治疗的主流，微生物耐药性的产生及耐药病原菌的日益增加使经验性选择抗生素更加困难，因此要求抗生素的管理应更加规范，同时新的治疗手段也在不断研究，有望能改善败血症患儿的预后及降低其病死率。

（参考文献略）

来源：中华新生儿科杂志
作者：陈潇富建华

单位：中国医科大学附属盛京医院新生儿科

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