【进展】晚期前列腺癌精准治疗的进展

中华医学会男科学分会

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作为一种主要起源于内分泌腺间质细胞的恶性肿瘤，前列腺癌的内科治疗一直以来都围绕在雄激素受体通路轴周围，无论是睾丸切除，戈舍瑞林、地加瑞克等GNRH的类似物或抑制剂、以比卡鲁胺为代表的一代雄激素受体抑制剂，还是阿比特龙这类新型雄激素合成抑制剂、或是以阿帕他胺为代表的新型雄激素受体抑制剂，其作用原理均是通过切断前列腺癌细胞的雄激素供给，从而达到‘饿死’前列腺癌细胞的目的。这些药物尽管对于几乎所有的前列腺癌患者都有明显的肿瘤缩减或肿瘤抑制作用，但往往不同患者对于这些药物的获益却存在不同程度的个体差异 —— 如SWOG9346研究中，接受了7个月CAB诱导治疗的mHSPC患者，尽管有44%可以获得小于0.2ng/ml的PSA最低值，以及中位长达75个月的后续生存，然而仍有56%的患者无法达到如此好的治疗效果，甚至更有28%的患者诱导之后PSA的最低值大于4ng/ml，其后续的中位总生存只有短短13个月。

从如上的例子可以看出，前列腺癌与其他恶性肿瘤一样，是高度异质性的疾病，这包括了不同患者间的肿瘤异质性，以及同一患者内部的肿瘤异质性。因此，依托对前列腺癌患者进行基因检测并开展精准治疗，会是未来前列腺癌患者治疗的一个主要发展方向。

图一 mCRPC 体系和胚系突变的综合分析

随着对前列腺癌研究的逐步深入，近年来晚期前列腺癌常见的基因突变以及针对一些基因突变开发的新型治疗方案也带来了长足的进展。目前已知的前列腺癌常见的基因突变包括WNT通路、PI3K通路、AR通路、DNA损伤修复通路、以及细胞周期相关突变，本文将主要介绍AR-V7与预后、DNA损伤修复突变及治疗，以及AKT抑制剂用于PI3K/WNT通路突变的进展。

图二晚期前列腺癌的常见突变通路

1、AR-V7相关进展与mCRPC的治疗选择

AR-V7是最近五年来最常提到的晚期前列腺癌内分泌治疗耐药的原因，与正常的雄激素受体不同的是，AR-V7由于突变导致配体结合域缺失，从而可以自己激活自己导致疾病的进展。AR-V7阳性对于内分泌治疗的疗效无疑存在明确的影响，然而并非所有AR-V7阳性患者均对内分泌治疗无效。2019年的PROPHECY研究分析了循环肿瘤细胞AR-V7的来源与新型内分泌治疗疗效的关系。通过使用AR-V7的两种检测方法——分别为CTC mRNA和细胞核蛋白的AR-V7并分析了118例一线接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗的mCRPC患者分析AR-V7来源对接受新型内分泌治疗疗效预测作用的差异后研究人员发现，无论采用哪种检测方法，AR-V7阳性患者接受阿比特龙/恩扎卢胺治疗的PFS和OS均显著较短。然而，进一步分析却发现，mRNA阳性患者的PSA反应率为11%，细胞核蛋白阳性患者的PSA反应率为0%，提示细胞核内AR-V7蛋白阳性可能更能预测新型内分泌治疗的疗效。

与此同时，由于新型内分泌治疗的提前是近年来的大势所趋，将新型雄激素受体抑制剂提前为mHSPC及NM-CRPC的标准治疗是否会增加AR-V7的发生也是临床医生关注的重点之一。2018年的SPARTAN研究回顾性分析发现，在NM-CRPC阶段即开始阿帕他胺治疗，在更长的疾病控制时间中，阿帕他胺在疾病进展为mCRPC时其AR-V7的阳性率仍低于ADT对照组，今年TITAN研究的回顾性分析也获得了同样的结果，且整体AR突变率ADT组更低，提示阿帕他胺在前列腺癌治疗过程中提前至mHSPC或NM-CRPC，并不会增加AR-V7的突变率，即可能不会明显影响后续二线新型内分泌治疗的获益。

表一阿帕他胺SPARTAN研究治疗开始与疾病进展时的基因突变数据

由于AR-V7对于内分泌治疗疗效的影响之大，何时开始对患者进行AR-V7监测也是许多人关心的重点。Scher H及团队2016年JAMA Oncology上发表的文章认为，AR-V7的核阳性率随mCRPC治疗线数的增加而增加，对于mCRPC一线的患者，其AR-V7核阳性率仅有3%；同一团队2017年发表在European Urology上的另一篇文章同时发现，仅有进行过核定位、确认AR-V7在细胞核阳性的患者，其化疗与新型内分泌治疗的疗效才存在差异。也正因如此，2020年NCCN指南专家组认为， AR-V7检测在一线mCRPC患者中很可能无法影响治疗选择，并推荐对阿比特龙/恩扎卢胺治疗进展后的mCRPC患者再进行AR-V7检测，以选择后续的治疗方案。

表二不同阶段mCRPC患者的细胞核AR-V7阳性率

图三仅核AR-V7阳性的mCRPC患者，才表现出新型内分泌疗效与化疗的差异

2、DNA损伤修复突变及治疗

近年来另一个晚期前列腺癌精准治疗的热点是DNA损伤修复通路及PARP抑制剂。由于抗肿瘤治疗本身会带来DNA的损伤，因此假如可以通过药物诱导DNA损伤修复酶功能的异常，即可为所有的mCRPC患者带来使用PARP抑制剂的机会并从之获益，而无需考虑患者是否存在胚系DNA损伤修复突变。

图四 DNA损伤的来源以及修复途径

2019年中国及欧美国家对于mCRPC患者基因突变监测的研究发现，15.6%的mCRPC患者存在如BRCA1，BRCA2，或ATM突变这类与DNA修复通路相关的突变，而在所有存在DNA损伤修复突变的mCRPC患者中，BRCA突变是绝对的多数，BRCA2突变占整体DRD患者的62.5%，而BRCA1突变占6.25%。由于DNA损伤修复突变不仅仅来源于患者先天的胚系突变，近年来更有研究发现当ADT联合阿比特龙等新型内分泌治疗时，可以通过抑制DNA损伤修复酶的合成，人为的造成结果类似于DNA损伤修复突变的改变，从而使BRCA基因野生型的mCRPC患者在联合PARP抑制剂时也获得相对于单纯应用阿比特龙更长的PFS获益。

图五 PARP抑制剂的作用：协同致死

PROfound研究是一项评估PARP抑制剂奥拉帕利用于存在DNA损伤修复突变的mCRPC患者的疗效，对于接受过一线新型内分泌治疗，且存在DRD的mCRPC患者，二线治疗选择PARP抑制剂奥拉帕利相对于使用另一种新型内分泌治疗，在BRCA1/2突变患者可以观察到很明显的OS获益（尽管其他DRD并未观察到明显获益）；另一项2018年公布的PARP抑制剂联合ADT+阿比特龙用于化疗后mCRPC患者的2期研究则证实，对于未经分层的mCRPC患者，PARP抑制剂联合阿比特龙，相对于单纯使用阿比特龙可以带来显著的rPFS获益，以及更好的OS获益。PARP抑制剂在存在DNA损伤修复突变患者的单药治疗、以及联合阿比特龙等新型内分泌治疗作为晚期前列腺癌患者后续治疗的标准治疗选择的未来可能并不遥远。

图六 PARP抑制剂联合阿比特龙用化疗经治的mCRPC患者的疗效获益

3、AKT抑制剂与PI3K/WNT通路突变

临床中40%-50%的mCRPC患者存在PTEN缺失，导致PI3K/AKT通路激活，影响患者的预后。临床前研究证实，PI3K/AKT通路和AR通路的双重抑制具有更强的抗肿瘤活性。IPATential150是一个随机对照双盲的Ⅲ期研究，评估AKT抑制剂Ipatasertib（目前主要在进行mCRPC及三阴性乳腺癌患者的III期研究）和阿比特龙联合治疗轻微症状或无症状的一线mCRPC患者的疗效和安全性。

图七 IPATential150研究设计（左）与Ipatasertib的结构式（右）

Ipatasertib是Akt的一种ATP竞争性抑制剂，Akt是PI3K/Akt/mTOR信号通路重要成员，在细胞的生长、增殖、存活及凋亡中起关键作用。有超过50%的肿瘤Akt过度活化，而Akt过度活化可导致肿瘤发生、转移以及耐药性的产生。Ipatasertib可阻断PI3K/AKT信号通路来阻止癌细胞生长。结果显示，与标准治疗组（阿比特龙+泼尼松）相比，ipatasertib联合标准治疗在总体患者中并未显示出显著的获益，但在PTEN基因缺失的亚组患者中，在标准治疗中加入ipatasertib后PFS得到延长。

无独有偶，在今年的 ESMO乳腺癌线上会议公布的一项Ⅱ期研究结果显示，紫杉醇联合ipatasertib可延长局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的总生存率。Ipatasertib联合紫杉醇组患者的中位总生存为25.8个月，1年总生存率达到了83%，而安慰剂联合紫杉醇组的中位总生存为16.9个月，1年的总生存率仅为68%。尽管这是三阴性乳腺癌的研究数据，却提示了未来AKT抑制剂联合化疗在晚期前列腺癌的潜在应用可能。由于PTEN缺失在mCRPC患者中有很高的发生率，未来AKT抑制剂联合标准治疗（阿比特龙等新型内分泌治疗或多西他赛等化疗）极有可能成为未来晚期前列腺癌的新的标准治疗，为mCRPC患者带来更长久的无进展生存及OS获益。

图八 Ipatasertib联合阿比特龙对于PTEN缺失患者可以带来显著的PFS获益

专家点评

精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其从分子生物学本质思考和理解疾病，考虑患者的遗传信息、环境和生活方式，寻求最佳治疗靶点，从而实现对疾病的精准诊断、分期、分型，最终实现对疾病的精准治疗。

不同于以往晚期前列腺癌患者放之四海皆准的在传统内分泌、新型内分泌、以及化疗的序贯与联合应用之间不断尝试然后最终进展，随着前列腺癌基础研究的深入、基因检测技术的革新、以及新型药物不断的问世，晚期前列腺癌的内科治疗也终于迈入了精准治疗的时代。

本次我们介绍了AR-V7的阳性检测来源与意义，即只有当存在核阳性时，AR-V7才真正意味着对新型内分泌治疗耐药，而此时应优先选择化疗作为mCPRC患者的标准治疗；由于AR-V7在mCRPC一线的核阳性率仅有3%，因此国际指南推荐对于mCRPC患者，只有当使用阿比特龙/恩扎卢胺等并耐药之后再考虑行AR-V7检查并评估后续治疗选择；文章中没有提到的是，临床中常用的用于治疗绦虫病的灭绦灵（氯硝柳胺）具有可以抑制AR-V7的转录，降解AR-V7蛋白效果，并与新型内分泌治疗具有协同作用、甚至可能逆转AR-V7导致的新型内分泌治疗耐药，抑制前列腺癌细胞生长并导致细胞凋亡，未来AR-V7将不再是临床医生使用新型内分泌治疗的顾虑之一。

PARP抑制剂与AKT抑制剂的治疗也是未来晚期前列腺癌治疗发展的重要方向。对于存在DNA损伤修复突变，尤其是BRCA1或BRCA2突变的患者，PARP抑制剂单药治疗用于新型内分泌治疗疾病进展的mCRPC患者可带来更好于二线使用另一种新型内分泌治疗的获益，而对于化疗进展的mCRPC患者，PARP抑制剂联合新型内分泌治疗则可能成为mCRPC患者的“金标准”治疗，而无需考虑患者是否存在胚系DNA损伤修复突变。同时，由于临床中40%-50%的mCRPC患者存在PTEN缺失，导致PI3K/AKT通路激活，AKT抑制剂联合新型内分泌药物未来也有潜力成为临床医生常用的mCRPC患者的一线标准治疗选择。

除此之外，TP53由于其可以通过促进铁死亡导致前列腺癌细胞的凋亡，具有调节TP53效果的氟苯达唑与维库溴铵（与氯硝硫胺同样是临床常用的抗寄生虫药）也是未来极有潜力的治疗方案之一。同时，基于PSMA的靶向治疗也在最近一两年间不断涌现新的治疗方案与药物选择，相信再过不久的时间，晚期前列腺癌的治疗即将不再是内分泌治疗与化疗独大，而将迎来百花齐放、多种精准治疗与标准治疗通力协作的精彩明天。

专家简介

郭刚教授

毕业于第四军医大学，医学博士，解放军总医院泌尿外科学部主任医师，副教授，第三医学中心泌尿外科负责人。

北京中西医结合学会泌尿外科专业委员会常委，北京市医学会罕见病分会委员，中国抗癌协会TSC-AML协作组委员，CSCO尿路上皮癌专家委员会委员，CSCO罕见肿瘤专家委员会委员。

《人民军医杂志》、《中华腔镜外科杂志（电子版）》编委、《InternationalJournal of Molecular Medicine》、《TargetedOncology》及《OncologyLetters》审稿人，北京市自然科学基金评审专家。

来源：泌尿科那点事儿

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