2型糖尿病合并慢性肾脏病且尿白蛋白正常者脉搏波传导速度变化及其危险因素分析

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文章来源：中华糖尿病杂志, 2020,12(10) : 772-777

作者：龚伟 俞一飞 何敏 王熠 曾芳芳 邵小青 鹿斌 闻杰 叶红英 李益明 张朝云

单位：复旦大学附属华山医院内分泌科

摘要

目的

探讨2型糖尿病（T2DM）患者中正常白蛋白尿合并肾功能受损人群的肱-踝脉搏波传导速度（baPWV）变化及其危险因素。

方法

以2015年1月至2020年5月在复旦大学附属华山医院内分泌科住院的1 567例T2DM患者为研究对象，其中男性953例，女性614例，平均年龄（60.9±13.2）岁，平均病程10（4，14）年。根据预估肾小球滤过率（eGFR）及尿白蛋白/肌酐（UACR）分为无慢性肾脏病（CKD）组［eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR<30 mg/g］、正常白蛋白尿的CKD（NACKD G3）组［eGFR 30~60 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR<30 mg/g］、白蛋白尿伴肾功能未受损（ALB-CKD G1~2）组［eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR≥30 mg/g］和白蛋白尿伴肾功能受损（ALB-CKD G3）组［eGFR 30~60 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR≥30 mg/g］，其中NACKD G3组46例，余各组按年龄、性别与之1∶3匹配138例。收集患者一般临床资料并计算体质指数（BMI），检测低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等实验室指标并测定baPWV。组间比较采用t检验、非参数检验以及χ²检验。

结果

与正常蛋白尿者相比，T2DM患者合并微量白蛋白尿者和大量白蛋白尿者baPWV显著升高（P<0.01），其中大量白蛋白尿者baPWV又明显高于微量白蛋白尿者（P<0.01）。与无CKD组相比， ALB-CKD G1~2组、ALB-CKD G3组与NACKD G3组的baPWV均显著升高［（1 839.2±458.2）、（2 114.2±695.6）、（1 892.4±551.7）比（1 665.7±391.9）mm/s，P<0.01］，其中以ALB-CKD G3大量白蛋白尿亚组升高最为显著。ALB-CKD G3微量白蛋白亚组的baPWV仍明显高于NACKD G3组［（2 013.9±559.7）比（1 884.5±557.4）mm/s，P<0.05］。NACKD G3组的baPWV与ALB-CKD G1~2组大量白蛋白尿亚组差异无统计学意义（P>0.05），明显高于ALB-CKD G1~2微量白蛋白亚组［（1 884.5±557.4）比（1 788.4±351.7）mm/s，P<0.05］。非条件logistic回归分析表明，年龄［比值比（OR）=1.105，95%可信区间（CI）（1.013~1.605）］、女性（OR=1.198，95%CI 1.021~2.914）、BMI（OR=1.041，95%CI 1.009~1.104）和LDL-C（OR=3.771，95%CI 1.076~20.892）是正常白蛋白尿伴肾功能受损的T2DM患者baPWV升高的危险因素。

结论

正常白蛋白尿伴肾功能受损的T2DM患者较白蛋白尿不伴肾功能受损者存在更高的心血管事件发生和全因死亡风险，年长、女性、肥胖、LDL-C水平升高是其baPWV升高的危险因素。

糖尿病和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是重要的慢性非传染病。糖尿病微血管并发症中尤其以糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）的危害严重。在全球范围内，DKD是CKD［包括终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）］的首要病因，亦是糖尿病患者发生心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和早发死亡的重要危险因素^［1］。微量白蛋白尿是筛查和诊断DKD的重要指标，目前被认为是CVD的独立危险因素和心血管事件的独立预测因子^［2］，在临床上受到广泛的重视。DKD临床表现存在异质性，对复旦大学附属华山医院住院2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的调查显示，T2DM CKD 3~5期的患者中有25%以上表现为正常白蛋白尿^［3］。研究显示该类患者进展至ESRD和发生心血管不良事件的风险均较高^［4,5］，但临床上未引起足够重视，特别是CKD 3期的患者，因血肌酐水平处于正常范围的上限而“貌似正常”，易被忽视。因此，寻找简易可行的手段监测该类患者心血管危险因素并及时进行综合管理至关重要。脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PWV）检测方便、易开展，在临床上用于衡量动脉硬化程度，与心血管事件和全因死亡率有很强的相关性，被视为靶器官损伤的指标。大量临床研究证实，PWV可作为预测高血压、糖尿病和ESRD患者发生心脑血管事件及判断预后的指标，其中肱-踝PWV（brachial-ankle PWV，baPWV）在亚洲人中能有效预测心血管事件^［6］。本文拟探讨T2DM患者中正常白蛋白尿合并肾功能受损人群的baPWV变化及其危险因素，为该类患者CVD的防治提供可行的监测手段。

一、一般资料

选取2015年1月至2020年5月华山医院内分泌科所有住院T2DM患者，排除重复住者、合并感染、糖尿病酮症、糖尿病高血糖高渗状态、急性心脑血管疾病等应急状态者。共计纳入1567例患者，其中男性953例，女性614例，平均年龄（60.9±13.2）岁，平均病程10（4，14）年。本研究获得复旦大学附属华山医院伦理委员会批准（批文号KY2016-395），所有患者均签署了知情同意书。

二、研究方法

1. 一般资料及实验室检查：回顾性收集所有患者临床资料及实验室检查。包括一般资料：性别、年龄、体重、身高、体质指数（body mass index，BMI）、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）类药物应用史以及糖尿病病程等。实验室指标主要包括血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血尿酸（uric acid，UA）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、尿常规及尿白蛋白/肌酐（urinary albumin/creatinine，UACR）等。

2. baPWV：应用欧姆龙动脉硬化检测仪（BP-203RPEⅢ）测定。

3. 诊断标准及相关定义：（1）糖尿病诊断标准参照2017年中国T2DM防治指南^［7］；（2）CKD诊断标准参照2020年全球肾脏病预后组织指南^［8］；（3）采用2019年糖尿病肾病防治专家共识^［1］推荐的适用于中国人的改良肾脏病饮食改良公式计算预估肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）；（4）CKD肾功能分期：1期GFR≥90 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，2期GFR 60~89 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，3期GFR 30~59 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，4期GFR 15~29 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，5期GFR<15 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1或透析。（5）肥胖定义为BMI>28 kg/m²，超重定义为24 kg/m²≤BMI<28 kg/m²。（6）蛋白尿定义为排除24 h内剧烈运动、感染、发热、充血性心力衰竭、明显高血糖、怀孕、明显高血压、尿路感染等影响因素的情况下，UACR<30、30~300、>300 mg/g分别定义为正常白蛋白尿、微量白蛋白尿及大量白蛋白尿（3次结果中至少2次超过临界值）。

4.分组：选取eGFR 30~60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1、UACR<30 mg/g者作为研究对象，定义为正常白蛋白尿的慢性肾脏病（normoalbuminuric CKD，NACKD）G3组，共计46例，按年龄和性别进行1∶3匹配无CKD组［eGFR≥60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1且UACR<30 mg/g］，ALB-CKD G1~2组［eGFR≥60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1且UACR≥30 mg/g］，ALB-CKD G3组［eGFR 30~60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1且UACR≥30 mg/g］，每组各138例。ALB-CKD G1~2组和G3组再按照蛋白尿水平进行亚组分析。

三、统计学分析

所有数据均使用SPSS 20.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，不符合正态分布的计量资料以M（Q₁，Q₃）表示，计数资料用频数和百分率表示，两组间正态分布的计量资料比较采用t检验，非正态分布的计量资料组间比较采用非参数检验，计数资料组间比较采用χ²检验。对满足正态分布的两变量的相关性采用Pearson相关分析，不满足者采用Spearman相关分析；采用logistic回归法分析正常白蛋白尿伴肾功能受损的T2DM患者baPWV升高的危险因素，以P<0.05为差异有统计学意义，将应用单因素相关分析筛选出的P<0.15者纳入回归分析模型进行分析。

一、T2DM合并不同蛋白尿水平的PWV比较

根据尿蛋白水平，T2DM患者中正常蛋白尿者占67.4%（1 056/1 567），其平均baPWV为（1 666.7±377.5）mm/s；微量白蛋白尿者占18.9%（296/1 567），其平均baPWV为（1 846.4±462.7）mm/s；大量白蛋白尿者占13.7%（215/1 567），其平均baPWV为（2 132.0±680.4） mm/s（图1）。与正常蛋白尿者相比，微量白蛋白尿者和大量白蛋白尿者baPWV显著升高（P<0.01），其中大量白蛋白尿者baPWV又明显高于微量白蛋白尿者（P<0.01）。

图1  合并正常蛋白尿（n=1 056）、微量白蛋白尿（n=296）和大量白蛋白尿（n=215）的2型糖尿病患者baPWV散点图

二、T2DM合并不同CKD分期的baPWV比较

根据eGFR和尿蛋白水平，T2DM患者中无CKD者占64.4%（1 009/1 567），平均年龄（53.2±9.4）岁，平均baPWV（1 655.7±391.9）mm/s；ALB-CKD G1~2者占21.4% （336/1 567），平均年龄（67.1±6.8）岁，平均baPWV（1 839.2±458.2）mm/s；ALB-CKD G3者占11.2%（175/1 567），平均年龄（74.4±9.5）岁，平均baPWV（2 114.2±695.6）mm/s；NACKD G3~5者占3.0%（47/1 567），平均年龄（55.4±10.4）岁，平均baPWV（1 892.4±551.7）mm/s。各组间baPWV差异具有统计学意义（P<0.01），但各组年龄差异同样具有统计学意义（P<0.01）。

三、合并正常白蛋白尿伴肾功能受损的T2DM患者baPWV比较

各组间性别、糖尿病病程、BMI、HbA_1c、TG等指标差异均有统计学意义（P<0.01或P<0.05）。与无CKD组相比，NACKD G3组与ALB-CKD G1~2组、ALB-CKD G3组的baPWV均显著升高（P<0.01），其中以ALB-CKD G3大量白蛋白尿亚组升高最为显著。ALB-CKD G3微量白蛋白亚组的baPWV仍明显高于NACKD G3组［（2 013.9±559.7）比（1 884.5±557.4）mm/s，P<0.05］。NACKD G3组的baPWV与ALB-CKD G1~2大量白蛋白尿亚组差异无统计学意义（P>0.05），明显高于ALB-CKD G1~2微量白蛋白亚组［（1 884.5±557.4）比（1 788.4±351.7）mm/s，P<0.05，表1］。

四、正常白蛋白尿伴肾功能受损的T2DM患者baPWV升高的危险因素

以baPWV作为因变量，根据年龄、性别、糖尿病病程、BMI、HbA_1c、TC、TG、LDL、HDL、eGFR、尿酸、高血压、血红蛋白对NACKD组的相关因素等指标作为自变量，进行非条件logistic回归分析。结果显示，年龄［比值比（odds ratio， OR）=1.105，95%可信区间（confidence interval，CI）（1.013~1.605）］、女性（OR=1.198，95%CI 1.021~2.914）、BMI（OR=1.041，95%CI 1.009~1.104）和LDL-C（OR=3.771，95%CI 1.076~20.892）是正常白蛋白尿伴肾功能受损的T2DM患者baPWV升高的危险因素（均P<0.05，表2）。

一、DKD增加糖尿病患者CVD风险

糖尿病的微血管并发症中以DKD的危害最为严重，除可引起ESRD及死亡外，DKD患者心脑血管疾病的风险明显高于非DKD患者^［9］。微量白蛋白尿的出现常提示全身动脉粥样硬化的病理生理过程已经启动，Kim等^［10］研究表明微量白蛋白尿是冠状动脉狭窄程度的独立预测因子，且与冠状动脉粥样硬化的严重程度相关。临床研究发现，大量蛋白尿患者的死亡风险远远超过出现eGFR逐渐下降或开始肾脏替代治疗的风险，其原因在于心血管事件发生风险明显增高。本研究结果同样显示，随着UACR的增加，baPWV显著升高，提示心血管事件发生和全因死亡风险随微量白蛋白尿的增加而逐渐增高。

PWV是检测动脉弹性最常用的方法，是指心脏搏动射血产生的主动脉振动在动脉壁的传导速度，PWV越快，表明动脉的顺应性越差，僵硬度越高。J-BAVEL荟萃分析对14 673例无CVD病史的日本受试者进行跟踪随访，研究baPWV与全因死亡和CVD风险的相关性，结果提示在排除各种影响因素后，baPWV和CVD风险仍显著正相关^［11］。ARIC研究是一项纳入3 424例社区动脉粥样硬化老年人群（66~90岁）的队列研究，结果显示低eGFR和高UACR水平都是baPWV升高的独立危险因素^［12］。

二、NACKD糖尿病患者的CVD风险更大

本研究结果发现T2DM患者中，大量白蛋白尿伴肾功能受损的患者baPWV最高，而NACKD患者baPWV明显高于微量白蛋白尿不伴肾功能受损者，与大量白蛋白尿不伴肾功能受损者相似，提示该人群存在更高的心血管事件发生和全因死亡风险，这与既往研究结果一致。Pugliese等^［5］发现正常白蛋白尿伴肾功能受损的DKD患者发生心血管事件的概率要高于微量和大量白蛋白尿不伴肾功能受损的DKD患者，Wu等^［4］的研究发现正常白蛋白尿伴肾功能受损的DKD患者中踝臂指数（大血管并发症的指标）低值的发生率明显高于有白蛋白尿的DKD患者。由于NACKD临床表现隐匿，易被临床忽视，因此在评估T2DM患者心血管事件和全因死亡风险时，不仅要关注微量白蛋白尿，还需要重视eGFR的检测。特别是对于NACKD G3期患者，应加强对心血管事件的监测与管理。

三、NACKD患者baPWV升高的危险因素

本研究结果显示，年龄、性别、BMI和LDL-C是正常白蛋白尿伴肾功能受损的T2DM患者baPWV升高的危险因素。既往研究显示，年龄、性别、心率、收缩压、腰围、BMI、空腹血糖水平及吸烟是baPWV的独立风险因素，其中年龄是最主要的影响因素。BaPWV可以反映随年龄增加动脉结构和功能的改变，能有效评估健康人群血管状态。Seeland等^［13］认为，60岁以下的健康女性与相同年龄段男性相比PWV更低，而60岁以后性别间差别则不明显，推测可能与雌激素对血管壁的作用有关。本研究中发现正常白蛋白尿伴肾功能受损的女性患者心血管事件发生和全因死亡风险更高。回顾本研究纳入的NACKD患者年龄，笔者发现女性平均年龄（59.2±8.4）岁，而男性平均年龄（52.1±10.5）岁，这可能是导致性别差异的原因之一，但仍需后续深入探讨。

综上所述，T2DM患者的心血管事件发生和全因死亡风险随微量白蛋白尿的增加而逐渐增高。正常白蛋白尿伴肾功能受损的T2DM患者存在更高的心血管事件发生和全因死亡风险，因此临床上不仅要关注微量白蛋白尿，还需要重视eGFR的评估，检测baPWV可提示正常白蛋白尿伴肾功能受损人群的心血管事件及全因死亡风险。由于本研究为回顾性研究，研究结果存在一定的局限性，需要大样本前瞻性长期队列研究来评估其相关风险因素，并进一步对其进行机制研究，为其早期诊断及防治提供依据。

参考文献  略

来源：中华糖尿病杂志