【人物与科研】南京工业大学毛建友课题组：氮杂环卡宾与钯协同催化的γ,δ-不饱和羰基化合物的合成

作者首先选择反式肉桂醛1a和β-溴代苯乙烯2a作为标准底物，以Pd₂(dba)₃为金属催化剂，terpy为配体，N1氮杂环卡宾催化剂前体为有机催化剂，在2Me-THF:MeOH=20:1条件下室温反应12 h后得到反式结构的γ,δ不饱和酯产物3aa（核磁收率45%）。之后作者对金属催化剂进行了筛选，发现使用[(cinnamyl)PdCl]₂金属催化剂使得收率提高到55%。同时作者通过筛选不同结构的氮杂环卡宾前体（N1-N4）发现只有N1氮杂环卡宾前体能得到较高的收率。为了进一步提高产物的收率，作者接下来探索了不同底物配比的影响，发现过量肉桂醛能将反应收率提高到88%。控制实验表明在缺少金属催化剂[(cinnamyl)PdCl]₂或者有机催化剂N1的条件下，反应都无法得到目标产物3aa，间接证明了反应是通过协同催化机理进行的。同时作者发现在未加terpy配体的条件下反应的核磁收率达到了91%。

表一 反应条件的优化

（来源：Organic Letter）

接下来，作者对该反应的底物范围进行了考察（表二 2）。研究表明，这一反应表现出了相对较高的官能团兼容性。芳环上具有吸电子基团（Br, F, Cl, CF₃）或者给电子基团（Me, MeO）的溴代苯乙烯都能以较高收率得到相应产物3ab-3ag，而且产物具有较高的立体选择性（Z/E>20:1）。同时在芳环的邻、对位取代基为甲基、甲氧基和氯的底物2a也能以68%-78%的收率的得到目标产物3ah-3aj。含有噻吩，苯并二恶唑和萘基的γ,δ-不饱和酯也可以以高产率获得。作者也使用了顺式结构的溴代苯乙烯底物参与反应，只能得到产率16%的顺式结构的γ,δ-不饱和酯。而烷基取代的苯乙烯基溴代物参与的反应无法得到目标产物。

表二 溴代苯乙烯底物范围

（来源：Organic Letter）

之后，作者对不同取代基结构的α,β-不饱和醛进行了底物拓展（表三）。通过实验可以发现，具有给电子基团的α,β不饱和醛（1b, 1c, 1d, 1e）可以得到很好的产率,而具有吸电子基团的α,β不饱和醛（1h, 1g, 1f）产率逐渐降低。反应对含杂环结构α,β不饱和醛具有很好的容忍性，能够以较高收率得到对应的γ,δ不饱和酯。作者也尝试了羰基α位为甲基的底物3o，发现能够以72%的收率得到具有很高非对映选择性的产物3oa。同时发现烷基取代的α,β不饱和醛参与的反应很难得到目标产物。

表三 α,β不饱和醛底物范围

（来源：Organic Letter）

最后，作者对该反应做了机理研究，具体反应机理展示在下图（图一）中。首先，乙烯基溴代物经NHC活化的Pd配合物氧化加成得到亲电中间体B。然后NHC与α,β不饱和醛形成的Breslow中间体经亲核取代中间体B得到中间体C。C再经过还原消除和甲氧基负离子亲核进攻过程得到产物3。

图一 推测机理

（来源：Organic Letter）

总结：作者报道了氮杂环卡宾与钯协同催化下，乙烯基溴代物对于α,β-不饱和醛的1,4-反极性加成反应。通过该方法能够以温和的反应条件很高的收率获得立体结构单一的γ,δ-不饱和羧酸甲酯类化合物。相关研究成果发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03654）。毛建友教授为通讯作者，2018级硕士研究生凌搏为该论文第一作者。

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