【人物与科研】长江师范学院苟铨课题组：基于双齿导向策略实现甲醇C(sp3)–H键的芳基化

甲醇作为一种最简单的一碳化工原料，通过化学手段使其分子价值增值，转变为更有益于人类的精细化工产品，一直是化学工作者的追求。近日，长江师范学院苟铨课题组报道了基于惰性碳氢键活化实现甲醇转变为苄醇衍生物的研究。该研究首次实现了过渡金属催化的甲醇氧邻位芳基化，为抗癌、抗肺结核等医药分子（如：Lapatinib, Siponimod, Incruse Ellipta, Pretomanid等药物）苄醇骨架片段的构建提供了借鉴，相关成果在线发表于有机化学引领性国际权威期刊Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03786）。

（来源：Organic Letters）

非常规的有机合成策略对实现小分子化合的价值增值具有重要现实意义。特别是利用过渡金属催化实现惰性碳氢键活化，为编辑分子提供了一种高效、原子经济性的手段。近几年报道对于甲醇的编辑主要聚焦在两个方面（1）基于贵金属铱催化实现甲醇与烯烃的偶联。这一策略实质上是甲醇脱氢成甲醛，再与烯烃进行偶联（Nat. Chem. 2011, 3, 287; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 14210; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 8114）；（2）基于自由基途径实现甲醇的芳基化。利用氧化或光照促使产生甲醇自由基再发生官能化反应（Org. Lett. 2011, 13, 5016等）。而利用过渡金属插入碳氢键实现导向碳氢键活化的策略未曾报道。现有的导向基团促使的碳氢活化主要是醇氧的beta-位（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7783等）。对于醇分子的氧邻位很难利用现有的导向基团实现过渡金属的活化，主要是由于现有的导向基团与金属络合后不能与氧邻位的碳形成稳定的过渡态中间体。

为了解决上述存在的问题，首先作者进行了大量的导向基团研究。研究发现导向基团AQ嫁接一个CO可以实现甲醇的碳氢芳基化（图 1）。随后作者对催化剂，溶剂、温度、添加剂和碱等反应参数进行了系统的筛选，最终获得了最优反应条件（entry 12）。

图1反应条件的优化

（来源：Organic Letters）

接下来，作者对该反应的底物适用范围进行了考察（图2）。不同取代基包括吸电子或给电子基团都能很好地兼容该反应。特别是一些具有药用价值的基团和杂环化合物也能够兼容该反应条件。值得一提的是，克级反应同样能够顺利完成，获得74%的产物3a。这些实验结果很好地佐证了该反应具有广泛的底物普适性。

图2 芳基碘的底物普适性研究

（来源：Organic Letters）

随后作者对该反应做了合成应用。导向基团COAQ可以很容易地去除，获得各种有价值的苄醇衍生物。紧接着，各种苄醇衍生物又可以进一步转变为其它有价值的功能分子。同时，作者利用该方法可以简便的实现抗阿尔茨海默症药物Donepezil和抗帕金森症药物Piribedil的合成。

图3 合成方法学的应用

（来源：Organic Letters）

最后，作者进行了详细的反应机理研究，包括控制性实验、动力学氘代实验和DFT理论计算（图4）。基于大量的文献调研以及机理实验，作者提出了一种可能的反应机理（图5）。

图4 详细的DFT计算研究

（来源：Organic Letters）

图5 可能的反应机理

（来源：Organic Letters）

总结：该研究借助非常规的合成手段，其首次利用双齿导向基团实现甲醇惰性C(sp³)-H键的芳基化，成功地构建了各种苄醇骨架衍生物，实现了低级醇向高级醇的转变。该研究工作主要得到了重庆市基础研究与前沿探索项目（cstc2019jcyj-msxm1275）和重庆市教委科学技术研究项目（KJQN202001403）的资助。该工作的完成得力于本科生冉漫等同学的勤奋努力和谭晓平等博士的协助。另外，感谢长江师范学院化学化工学院徐建华等领导提供的科研平台和支持！