【卫生经济学】糖尿病周围神经病变的马尔科夫评价模型构建
以下文章来源于中华糖尿病杂志 ，作者刘畅 等
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文章来源：中华糖尿病杂志, 2020,12(11) : 934-937.
作者： 刘畅 孙爽 陶立波
单位：北京大学医学部
摘要
糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是指在排除其他原因的情况下糖尿病患者出现的周围神经功能障碍相关病症［1］。DPN在早期表现为对称性疼痛和感觉异常等，随着疾病进展可出现肌肉萎缩无力、肢端外伤感染，甚至导致溃疡坏死并最终需要截肢。DPN病程缓慢，通常难以治愈，会严重影响患者的生存质量并带来沉重的疾病负担［2］。DPN的病理机制比较复杂［3］，虽然已有多种治疗方法，但总体而言疗效并不尽如人意，通常难以阻止疾病进展，因此，相关新医疗技术也正在积极探索和研发中。作为一种经济负担沉重、严重影响生命质量的慢性疾病，对于DPN治疗技术（尤其是创新技术）开展卫生经济学评价具有重要的临床意义。目前国际上DPN相关卫生经济学评价的报道中，普遍存在评价模型多样而离散的问题，而国内相关研究则鲜见报道。基于此，笔者对既有文献中的DPN评价模型进行梳理，结合DPN在我国的诊疗路径，构建适合我国临床诊疗环境的DPN评价模型架构，并对目前可得的相关参数值进行列表呈现，旨在为我国DPN相关卫生经济学评价工作提供科学参考和指引。
一、国际文献中DPN评价模型梳理
在卫生经济学评价中，决策树和马尔科夫模型是使用的主要模型类型。对于DPN这种病情迁延反复、需要经过较长时间才能达到疾病终点事件的慢性疾病，通常采用马尔科夫模型来进行评价。目前国际上对DPN的预防或治疗手段进行经济性评价，基于文献梳理，所运用的马尔科夫模型主要有两种构建思路，一种是注重模拟DPN及其并发症发生发展过程的评价模型，另一种则是注重反映DPN周围神经病变疼痛程度变化的评价模型。
1.模拟DPN及其并发症的模型架构：基于DPN疾病的发生发展过程，初期患者仅有感觉障碍或疼痛感，后期出现较严重的肢端并发症，包括感染、溃疡与截肢，通常以足部为主。此类模型以模拟DPN与上述3种并发症及死亡状态之间互相转化的关系为主，有些模型中进一步将截肢细分为大型截肢（踝关节水平以上的截肢）和小型截肢（踝关节以下开放性局部截肢），予以区分。例如，Rodríguez-Sánchez等［4］的研究中，将DPN的发展状况模拟为图1过程，这在此类模型架构中是比较典型的。
图1，2 分别为注重并发症进程的糖尿病周围神经病变（DPN）马尔科夫模型（图1）和注重疼痛感程度的DPN马尔科夫模型（图2）。图中方框代表所模拟疾病发展过程中的主要健康状态，箭头代表模型中各状态的转换关系。直线箭头表示状态间的转移，弯箭头表示停留在原状态
2.模拟DPN疼痛程度变化的评价模型：DPN疾病进程中，神经性疼痛是对患者生命质量影响巨大的症状之一，因此备受重视。在一些DPN卫生经济学评价中，就更注重关注疼痛严重程度的变化，其所评估的主要是缓解疼痛的医疗技术，而不考虑终末期DPN并发症的演进。很多研究者均使用了图2所示模型架构［5, 6, 7, 8］。
二、DPN马尔科夫模型构建
基于对国际文献模型的梳理，采用马尔科夫模型来模拟DPN疾病发生发展过程用于卫生经济学评价工作是普遍适用的选择，因此，建议我国的DPN卫生经济学评价也可以采用该模型架构。
（一）DPN马尔科夫模型结构
笔者对国外模型架构进行简化与综合，基于我国DPN的临床诊疗路径，提出该疾病的卫生经济学评价可采用图3所示5个状态马尔科夫模型。在具体研究中也可以根据需要增减状态，灵活取舍。
图3 本研究中笔者设计的糖尿病周围神经病变（DPN）马尔科夫模型结构。图中方框代表所模拟疾病发展过程中的主要健康状态，箭头代表模型中各状态的转换关系。直线箭头表示状态间的转移，弯箭头表示停留在原状态
1.模型的5个健康状态：分别为糖尿病无周围神经病变（diabetes with no neuropathy，N状态）、糖尿病轻度周围神经病变（即神经症状评分≤4分，diabetes with mild peripheral neuropathy，M状态）、糖尿病中重度周围神经病变（神经症状评分≥5分，diabetes with severe peripheral neuropathy，S状态）、截肢（amputation，A状态）以及死亡（death，D状态）。
2.模型中各状态的转换关系：N状态可以维持在原状态，或转移至M状态，或进入死亡状态；M状态可以维持在原状态，或恶化至S状态，或转移至死亡状态；S状态可以维持在原状态，或好转至M状态，恶化至A状态，或转移至死亡状态；A为截肢状态，可转移至死亡状态；死亡状态为吸收状态。
该模型中设置了轻度与中重度DPN状态，这两种状态区分在我国DPN诊疗过程中较为常用，且涵盖了疼痛程度的变化情况。同时为简化结构，该模型将大型截肢和小型截肢合并为一个状态。这样的模型架构可以全面反映DPN病情进展情况，且包含了疼痛感和并发症进展的内容。
（二）模型参数取值
基于上述模型结构，笔者通过国内外文献检索，收集并整理了模型中主要参数的取值，作为未来研究的参考。
1.模型状态转换周期：在现有DPN研究的马尔科夫模型中，注重并发症变化的模型转换周期大多设置为6个月。例如Ortegon等［9］的研究设置模型周期为6个月，运行至患者生命结束；Rodríguez-Sánchez等［4］、Ragnarson Tennvall和Apelqvist［10］的研究中周期为6个月，分别运行3年和5年。而注重周围神经病变疼痛感的模型，转换周期则更短一些。例如，Athanasakis等［7］的研究主要关注疼痛程度变化并设置模型时间跨度12周；Tyree等［6］的研究设置模型周期为6周；O′Connor等［8］的研究中模型周期同样为6周，共运行3个月。Bellows等［5］的研究更关注止痛药对患者的长期效果，故模型周期为6个月，共运行10年。综上，关注DPN并发症发生发展的模型周期通常为6个月，而关注疼痛程度变化的模型周期有6周、12周、6个月等不同设置。综合研究文献中的常用取值，推荐设置6个月作为模型转换周期，在具体研究中可根据实际情况进行适当调整。
2.模型状态转移概率：笔者以转换周期为6个月，整理汇总文献中马尔科夫模型的转移概率。DPN马尔科夫模型中，各状态间转移概率往往是根据干预措施的不同而不同的，尤其M、S状态与其他状态间转移概率与DPN治疗措施密切有关，因此，需要在具体研究中根据所研究干预措施的临床研究或流行病研究结果进行设置。另一些状态转换概率则和干预措施关系不大，笔者将部分文献中检索到的结果列表如下（表1），以便于研究者参考。
3.模型各状态成本值：卫生经济学评价中所使用的成本通常包含直接成本（主要是直接医疗成本）与间接成本。（1）直接成本：不同的DPN干预措施，会导致不同的直接医疗成本，尤其是干预措施本身的医疗成本。不同于有些成本，例如基础治疗、不良事件治疗、并发症治疗等成本，在不同研究中可以有通用性。笔者以6个月为周期时长，列举了一些成本参数供未来研究所参考（表2）。（2）间接成本：DPN会对患者的工作能力和时间产生明显影响，尤其是重度DPN和截肢状态，因此建议纳入患者处于重度DPN和截肢状态下平时的劳动力损失以及患者住院治疗所导致的误工误时损失。根据文献报道，足溃疡的劳动力损失为15.6%，截肢状态的劳动力损失为8.3%［16］。DPN住院治疗所产生的误工成本，可由城镇职工每天平均工资乘以每周期住院天数得到，据文献报道，糖尿病患者年均住院天数为12.23 d［11］，糖尿病截肢患者年均住院天数为33.84 d［14］。由于疾病成本的多变性，以上成本数据仅供参考，在具体研究中需要加以分析调整。
4.模型各状态效用值：笔者汇总了国内外文献中DPN马尔科夫模型各状态的健康效用值如下：（1）N状态：0.80~0.84［9, 10］；（2）M状态：0.59~0.74［4, 5, 6， 17］；（3）S状态：0.36~0.61［5, 6， 8， 18］；（4）A状态：0.31~0.61［10］；（5）D状态：0.00。
三、结论与讨论
DPN是一种病程复杂的慢性疾病，需要构建适宜的模型来对其卫生干预进行经济学评价，以选择经济性优秀的干预方案应用于诊疗工作中。基于国际文献总结和对DPN疾病机制的分析，笔者认为马尔科夫模型是DPN卫生经济学评价较为适用的模型架构。通过构建了包含5个状态的马尔科夫模型，并对模型转换周期、转换概率、状态成本、状态健康效用的取值进行探讨，发现在真实世界中DPN患者的医疗费用、健康效用等参数会有较大变异，笔者列出的是基于目前国内外质量较好的研究文献中报告的参数值，以供未来的DPN卫生经济学研究进行参考，实际应用时研究者应根据本地或本机构的具体情况进行分析和取值。卫生经济学评价是复杂艰难的研究工作，需要构建合适的评价模型，收集大量的参数，并进行繁复的统计和计算。如果每次具体研究中，研究者都要从头开始构建模型和收集参数，则费时费力且容易导致错漏。因此，对既往研究的疾病模型进行梳理和分析，对既有参数取值进行列表呈现，能为未来该疾病的卫生经济学评价研究起到很好的指引和帮助，也是笔者的目的和意义所在。
参考文献 略
来源：中华糖尿病杂志