长期以来,腺相关病毒载体(AAV)由于具有长期潜伏于人体而不表现出任何明显致病性的优点被公认是目前最理想的基因治疗基因载体。然而,近年来不断有声音提醒,这一看似安全的疗法或许存在着致命的风险。 当地时间12月22日,Science发布了一篇题为“Liver tumor in gene therapy recipient raises concerns about virus widely used in treatment”的文章再次印证了这一观点。报道称,荷兰生物制药公司uniQure的一项针对B型血友病的基因疗法被美国FDA叫停,起因是接受治疗后该患者患上了肝细胞癌。 Liver tumor in gene therapy recipient raises concerns about virus widely used in treatment.doi:10.1126 / science.abg2917 处于舆论中心的是一种基于AAV5病毒载体的基因疗法,该疗法此前曾被FDA授予突破性疗法称号以及EMA授予优先药品(PRIME)称号。从此前的临床数据来看,这一疗法疗效颇佳。 2019年uniQure公司曾在第27届国际血栓和止血学会(ISTH)上分享了该疗法的2期临床数据,显示三名患者在治疗36周后FIX活性高达正常值的54%,平均值为正常值的45%。 此次遭到搁置的3期临床实验涉及54名患者。在刚刚过去的第62届美国血液病学会年会上,uniQure公司分享了初期实验数据,显示在给药26周后,患者FIX水平从≤2%提高至37.2%,达到试验主要终点,接受一次性基因治疗6个月后,重症患者似乎已经转变为功能性治愈状态。 根据此次uniQure发表的声明,有理由相信可能是患者体内的潜在疾病使他患上癌症。据介绍,这位肝癌患者25年前曾经感染了乙肝病毒和丙肝病毒,而这些病毒的慢性感染与80%的肝细胞癌有关。尽管如此,但是更重要的问题是要确定AAV基因治疗是否与此次事件有关,或者说促进了患者肝癌的发生。 这或许也是uniQure这项研究的不足之处,并没有将既往HCV和HIV感染者排除在外。目前该公司正在与FDA展开合作,对这一事件背后的起因展开调查,预计2021年初将获得调查结果。
8.解决数十年难题!首次发现发现谷氨酸能神经元对睡眠稳态调节的重要作用
睡眠稳态是睡眠持续时间与清醒之间的平衡,是睡眠-觉醒周期的基本特征。在清醒期间,促进睡眠的促眠因素积聚并导致睡眠压力增加或我们需要睡眠。数十年的研究已经确定了许多与睡眠稳态有关的基因,分子和生化过程。在与睡眠稳态有关的各种过程中,腺苷是细胞代谢途径的重要组成部分,是睡眠稳态的重要生理介质。在基底前脑(BF)中释放的腺苷在调节睡眠-觉醒周期中起着至关重要的作用,可以抑制由A1受体介导的神经活动并增加睡眠压力。另外,睡眠-觉醒周期是由大脑中神经活动的不同模式控制的,但是这种神经活动如何促进睡眠体内平衡尚不清楚。 今年,中国科学院神经研究所徐敏团队在Science 在线发表题为“Regulation of sleep homeostasis mediator adenosine by basal forebrain glutamatergic neurons”的研究,该项研究利用新型遗传编码的腺苷探针,发现基底前脑区的谷氨酸能神经元对于睡眠压力的积累起着重要的调控作用,进一步揭示了睡眠稳态调控的神经环路机制,为探索睡眠障碍的治疗方法提供了重要参考。 Regulation of sleep homeostasis mediator adenosine by basal forebrain glutamatergic neurons. DOI: 10.1126/science.abb0556 徐敏研究组利用该腺苷探针发现基底前脑区的腺苷浓度在清醒状态时较高,在非快速眼动睡眠时较低,这与之前采用微透析法测量腺苷浓度变化的研究结果相一致。然而,小鼠的快速眼动睡眠时长较短,传统的微透析方法无法对快速眼动睡眠时期的腺苷浓度进行精确测量。得益于该探针的高时间分辨率,徐敏研究组首次发现,腺苷在快速眼动睡眠时期也存在很高的浓度,并且高于清醒和非快速眼动睡眠状态。同时观察到,腺苷浓度在睡眠时相转变时存在快速的变化,提示其与神经元的活动密切相关。 为了进一步探究腺苷浓度增加与神经元活动的关系,徐敏研究组探究了基底前脑区两类神经元:乙酰胆碱能神经元和谷氨酸能神经元与腺苷浓度变化的相关性和因果性。结果表明这两类神经元的钙活动与胞外腺苷浓度高度相关,并且神经活动总是提前于腺苷释放。光遗传激活这两类神经元能引起胞外腺苷浓度不同程度的增加,而谷氨酸能神经元的激活是腺苷浓度增加的主要原因。进一步,研究人员特异性损毁基底前脑区的谷氨酸能神经元,结果表明,胞外腺苷浓度的增加显着低于对照组小鼠。以上试验表明,谷氨酸能神经元的活动参与调控胞外腺苷积累过程。 该研究揭示了基底前脑区域的谷氨酸能神经元在介导清醒状态下睡眠压力的积累中所扮演的重要角色,为进一步研究睡眠稳态调节机制奠定了坚实的基础。
癌症通常认为是由于细胞中参与增殖、分化和死亡的基因发生突变而导致的疾病,而近些年来研究发现肿瘤细胞所处的微环境参与到肿瘤的发生、发展、免疫逃逸和治疗反应,给肿瘤的治疗制造了障碍。肿瘤长大过程中,通过物理性和化学性机制破坏周围组织的结构和功能,由此产生的物理环境异常既影响癌细胞及其微环境,又促进肿瘤的发生和对治疗的耐药。但同时,癌症生物学和物理学之间的联系为发现新药和新的治疗策略提供了机会。 近期,来自哈佛大学医学院附属麻省总医院和哈佛医学院的Rakesh K. Jain在Science杂志发表文章,提出与肿瘤进展和治疗耐药有关的4项肿瘤的物理特征:1)固体应力升高(压缩和拉伸);2)组织间隙液压升高;3)改变材料性质(肿瘤组织刚度增加);4)改变物理微结构。
Physical traits of cancer.doi: 10.1126/science.aaz0868.