iNKT细胞在癌症中的纳米诱导器 | 《自然-癌症》

iNKT细胞在癌症中的纳米诱导器

恒定自然杀伤T细胞（iNKT细胞）想先天的CD1d限制性T细胞，具有NK细胞样的特性且带有恒定T细胞受体（iTCR）。iNKT细胞在癌症免疫治疗方面颇具潜力。这篇文章发现，通过单链双特异性抗体稳定iTCR-CD1d复合物，可以刺激iNKT细胞介导的抗肿瘤免疫。

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推动精准医学在治疗转移性前列腺癌方面的发展

虽然我们在前列腺癌的筛查和治疗方面取得了一些进展，但是目前仍然受困于有限的治疗方案，特别是针对疾病晚期的治疗方案，并且对治疗产生抗性的问题迟迟得不到解决。此外，疾病的异质性以及患者及时接触到最新医疗进展的情况参差不齐，也会导致患者在疾病结果方面存在巨大差异。基于基因组测序的疾病分类法能有效地鉴别患者的肿瘤是否具有可操作的靶标，从而帮助做出更加明智的治疗决定。本文中，作者主要讨论如何加快精准肿瘤学的发展，从而为患有晚期前列腺癌的男性患者提供更广泛的基于基因组的临床决策，助力药物开发，并最终确立新的治疗方案。

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靶向CD1d和NKT T细胞受体的单域双特异性抗体能诱导强烈的抗肿瘤应答

抗体介导的对主要组织相容性复合体（MHC）分子（也称为MHC I类分子）的调控是一种有效的免疫治疗方法。作者描述了特异性针对人MHC I类分子CD1d的单域抗体（VHH）如何调控CD1d限制性T细胞的功能，以及VHH（1D12）如何独自特异性地诱导了I型自然杀伤T（NKT）细胞的强烈激活。VHH1D12-CD1d(α-GalCer)-NKT T细胞受体(TCR)复合物的晶体结构显示，VHH1D12能同时与CD1d和I型NKT TCR进行接触，从而通过内在的双特异性稳定了这种相互作用。在体外实验中，这种相互作用极大地增强了I型NKT细胞介导的抗肿瘤活性（包括多发性骨髓瘤和来源于急性髓细胞白血病患者的骨髓样本），这在体内模型中也是如此。我们的研究结果强调了VHH分子在靶向复合物表位（也就是本文中由复合的单形抗原呈递分子和一个恒定TCR组成的复合物表位）方面的用途，它会成为一种通用的抗肿瘤方法。

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局部前列腺癌中MYC和RAS的共激活标签导致了骨转移和阉割抗性

一直以来，我们很难对体内的肿瘤转移进行精确的建模，这极大地阻碍了对致死性前列腺癌的复杂性的了解。本文发现，NPK^EYFP小鼠（为Nkx3.1^CreERT2/+; Pten^flox/flox; Kras^LSL-G12D/+; R26R-CAG-^LSL-EYFP/+）发生了具有较高的骨转移渗透性的前列腺癌，这为我们在体内和体外检测及跟踪骨转移提供了很好的工具。对这些小鼠的骨转移进行转录组和全外显子组分析发现，在人类和小鼠之间存在保守的独特分子谱，以及从原发肿瘤伸出的特定亚克隆分支模式。通过将来自小鼠和人类数据集的批量和单细胞转录组数据与体内功能研究整合，揭示了一个与前列腺癌转移相关的特有的MYC/RAS共激活标签。最后，作者在不同临床队列中的接受了雄激素受体治疗的人类患者中发现了一个能预后发生转移所需时间并能预测治疗反应的基因标签，从而发现了具有潜在转化用途的保守的转移机制。

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对人胰腺癌的肿瘤和外周血免疫“蓝图”的多模态图谱分析

胰腺导管腺癌（PDA）的特点在于其免疫抑制性肿瘤微环境，这使得它具有很大的免疫治疗难治性。作者实施了一种多模式分析方法来阐明PDA中的免疫“蓝图”。本文对患者的肿瘤、匹配的血液样本和非恶性样本进行了CyTOF、单细胞RNA测序和多联免疫组化的组合分析，发现了一个复杂的免疫抑制细胞相互作用的网络。这些实验揭示了个体患者T细胞中免疫检查点受体的异质性表达，以及在晚期疾病阶段CD8⁺T细胞功能障碍标志物的增加。在浸润肿瘤的CD8⁺T细胞中，有更多比例的细胞呈现出衰竭型的表达谱（包括上调免疫检查点TIGIT），这一发现在蛋白质水平上也得到了验证。这些发现表明肿瘤的免疫“蓝图”发生了显著的变化，因此在针对胰腺癌的联合免疫治疗过程中，应当充分考虑患者特异性的免疫变化。

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复发的急性淋巴细胞白血病化疗耐药机制的突变和功能基因图谱分析

多药联合化疗能够治愈急性淋巴细胞白血病(ALL)。但是，仍然有很多原发性难治性疾病或复发性白血病患者面临着非常差的预后问题。本文中，作者对确诊且复发的儿童和成人ALL样本的突变图谱进行了深入剖析，同时对7种ALL化疗药物的基因-药物相互作用进行了全基因组CRISPR筛选分析。通过结合这些分析，作者发现了确诊且复发的特异性的突变机制以及化疗耐药性的遗传驱动因素。在功能上，我们的数据确定了调控化疗反应的通用通路和药物特异性通路，并强调了药物组合能限制驱动耐药性的遗传病变的选择性。此外，这些分析明确了能逆转化疗耐药性的可操作靶点，为治疗复发和难治性疾病提供了一线生机。

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