【科技前沿】陈玲玲等发表lncRNA综述论文，详述lncRNA的转录、剪接、定位及功能
人类基因组包含超过30亿个碱基对，其中大约75%会转录，然而，只有不到2%的序列会编码蛋白质，超过98%的区域都是非编码区域。
长非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）是一类长度大于200个核苷酸、广泛存在的、但不具备蛋白质编码能力的分子，越来越多的研究表明它们在基因表达调控过程中发挥着重要功能。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲研究组长期从事长非编码RNA生物学研究，发表了一系列长非编码RNA重要研究成果。
近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲等在 Nature Review Molecular Cell Biology 杂志在线发表了题为：Gene regulation by long non-coding RNAs and its biological functions 的综述论文。
该文章系统论述了长非编码RNA的生成、亚细胞定位、转录水平和转录后水平的基因调控功能与机制，并且探讨了长非编码RNA在疾病发生发展中的功能和潜在应用。
该综述从lncRNA的转录、加工剪接、定位机制以及不同亚细胞定位的lncRNA功能、调控机制及潜在应用进行了详尽总结。
lncRNA的生物发生和细胞命运
虽然大多数的lncRNA由RNA聚合酶II (Pol II) 转录产生，具有多聚腺苷酸的尾巴和m7G帽子结构，但是其加工剪接效率较低，并且呈现出明显的细胞核定位现象。
定位在细胞核的lncRNA，可以与DNA、RNA、蛋白质等多种分子相互作用，调控染色体结构和功能；或者顺式或反式调节基因的转录，影响mRNA的剪接、稳定和翻译等。
一些lncRNA定位在细胞核内的无膜亚结构内，如核斑 (nuclear speckle)、核旁斑 (paraspeckle)、核内应激小体 (nuclear stress body) 等, 参与调控他们的组装和功能。
细胞核内lncRNA的作用
剪接加工完全的lncRNA通过与mRNA类似的机制转运到细胞质中或其它细胞器内。一旦定位在细胞质，lncRNA多在转录后水平反式调控基因表达，例如调节mRNA翻译和降解等，或参与细胞内信号通路的调控。特殊细胞器定位的lncRNA则可参与细胞器的功能和代谢调控，如线粒体的氧化反应和稳态平衡等。
lncRNA在转录后水平反式调控基因表达
与癌症相关的lncRNA
最后，文章详述了lncRNA在多种病理条件下，包括在神经分化、神经系统疾病、造血、免疫反应、癌症等相关疾病中的重要调控作用及机制，并对lncRNA作为治疗靶标进行了分析和展望。
西班牙纳瓦拉大学的Maite Huarte教授和陈玲玲研究员为本文的共同通讯作者，Maite Huarte组博士后Luisa Statello和陈玲玲组博士生郭纯洁为本文的共同第一作者。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲研究组长期从事长非编码RNA生物学研究，发表了一系列长非编码RNA重要研究成果，其中包括4篇 Cell 论文：两篇lncRNA论文和两篇circRNA论文，本文重点介绍其中的两篇lncRNA论文。
2017年5月4日，陈玲玲团队在 Cell 杂志发表了题为：SLERT Regulates DDX21 Rings Associated with Pol I Transcription 的研究论文。
该成果揭示了细胞核仁里长非编码RNA SLERT 在RNA聚合酶I转录过程中的重要功能和作用机制，这是首次在人类细胞中发现可以调控RNA聚合酶转录的长非编码RNA。此外，该成果还一并阐释了此RNA与众不同的新功能，拓展了长非编码RNA的作用机制。
2020年4月6日，陈玲玲团队在 Cell 杂志发表题为：Distinct processing of lncRNAs contributes to non-conserved functions in stem cells 的研究论文。
该研究首次发现长非编码RNA在不同物种来源干细胞中的特异性加工是其发生适应性功能变化的重要机制，为深入理解长非编码RNA的功能及进化提供了新思路。
这项最新研究通过分离人、鼠胚胎干细胞细胞核和细胞质来源的RNA结合高通量测序分析，首次发现人、鼠胚胎干细胞中长非编码RNA的加工及亚细胞定位存在显著差异。序列及基因组位置保守的长非编码RNA在人胚胎干细胞中更多的定位在细胞质内，而在鼠胚胎干细胞中则更多的滞留在细胞核内。值得一提的是，多个定位在人胚胎干细胞细胞质中的长非编码RNA参与维持人干细胞自我更新，而相应的基因组位置保守的长非编码RNA则更趋向于定位在鼠胚胎干细胞核内，对干细胞维持没有明显作用。这些长非编码RNA在不同物种来源的干细胞内的亚细胞定位的不同，提示它们在人、鼠的胚胎干细胞中可能具有不同的加工方式和生物学功能。
研究详细解析了其中一个新型的长非编码RNA —— FAST在维持人胚胎干细胞自我更新的分子机制。FAST是基因组位置保守的长非编码RNA，在胚胎干细胞中特异高表达。在人、猴来源的胚胎干细胞hFAST定位在细胞质内，维持胚胎干细胞的自我更新。机制研究表明，在人胚胎干细胞中，细胞质定位的hFAST结合β-TrCP蛋白，使β-TrCP不能降解重要信号通路WNT中关键蛋白β-catenin，从而维持WNT信号通路持续激活和干细胞的自我更新。在鼠源胚胎干细胞中，mFast定位在细胞核内，不能结合β-TrCP，也不影响WNT信号通路和干细胞多能性。
为了进一步探究长非编码RNA在不同物种间加工定位差异的分子机制，研究人员结合生物信息学分析预测和实验验证筛选到了调控它们不同定位的关键因子PPIE。在鼠胚胎干细胞中，PPIE蛋白高表达并抑制长非编码RNA (包括mFast) 的剪接加工而使其滞留在细胞核内；在人胚胎干细胞中，PPIE蛋白低表达，使得更多的长非编码RNA被剪接加工并得以运输到细胞质内发挥功能；而在猴胚胎干细胞中PPIE蛋白的表达、FAST以及其它长非编码RNA在细胞内的定位和功能则更趋向于人胚胎干细胞。
该工作首次发现非保守的RNA加工和定位在长非编码RNA发挥功能过程中具有重要作用，从而提示长非编码RNA的姿态万千可能是物种特异性的调控和适应的一个重要机理。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00315-9
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30424-5
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30268-3
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