含重金属传统药物安全性研究取得进展

科技工作者之家 01月13日

来源:药学进展

含重金属传统药物安全性研究进展

[摘要] 含重金属传统药物在我国临床应用历史悠久。含重金属传统药物中“有害元素”包括铜、铅、汞、砷、镉等,它们对人体的肝、肾、脑等靶器官均有潜在毒性,其毒性不仅与其化合物形态、价态相关,而且还与其传统炮制解毒工艺及配伍解毒方法密切相关。含重金属传统药物安全性控制研究的技术难点,主要在于生物体内极微量及不同形态、价态重金属化合物检测方法的开发。现阶段,含重金属传统药物安全性控制存在的核心问题,主要是以食品标准代替药品标准、以元素总含量代替化合物含量、以外源污染成分代替治疗主体成分等的片面评价体系。含重金属传统药物安全性控制需深入研究的关键科学问题,应包括重金属化合物的体内代谢与毒性机制、疗效评价与风险评估、安全性评价与标准制定等,特别要加强对重金属体内价态及不同价态的药代动力学等基础研究。综述含重金属传统药物安全性的研究进展,以期为传统药物中重金属成分安全性控制提供研究思路。

重金属的安全性问题,一直是国内外关注的一个敏感问题,涉及环境、食品、医药等健康领域的各个方面。千百年来,我国各民族传统医药中使用含重金属的矿物成分,且取得了较好的临床效果。然而,目前业界对于重金属药临床应用的安全性问题有不同意见,而又均缺少相对完整、科学结论的数据支撑。在此情况下,许多国家根据各自规定的重金属含量限量标准,制约了含重金属传统药物的使用和贸易。本文对含重金属传统药物及其安全性控制的研究进展进行综述。

1 含重金属传统药物的临床应用历史

我国矿物药的发现和使用历史悠久。在商代甲骨文中就记载有朱砂的使用。《五十二病方》是我国应用砷剂和汞剂治疗疾病的最早记载。《神农本草经》有关于汞剂和砷剂较为详细的记载,并对其配伍法则、毒性大小、辨证用药原则均有论述。明代《本草纲目》总结前人的用药经验,对含重金属传统药物的功效和毒性均有了更全面的记载与更深刻的认识。15 世纪末的欧洲也有用汞剂来治疗梅毒的记载。 

《中华人民共和国药典》(2015 年版)收载的传统中药制剂中约 7% 含有一种或多种重金属,如安宫牛黄丸、人参再造丸、补肾益脑丸、苏合香丸、七十味珍珠丸、冰硼散、小儿至宝丸等。藏医对矿物药的应用有其独到之处。我国最早的藏医药学名著中,《月王药诊》收载矿物药 37 种;《四部医典》收载含金、银、铜、铁、锡的矿物药 20 余种;《晶珠本草》对矿物药的分类、性味、功效的论述更为完善,收载矿物药 309 种。《中华人民共和国药品质量标准》藏药第一册中有 43 个处方配伍了多种矿物类藏药组方,约占 21.5%。 

含重金属传统药物在临床上具有明确的疗效,如含汞元素中药朱砂,其制剂在临床上主要用于心悸易惊、失眠多梦、癫痫发狂、小儿惊风、视物昏花、口疮、喉痹和疮疡肿毒等;以氯化亚汞(Hg2Cl2)为主成分的轻粉,外科用于杀虫、攻毒、敛疮,疗效显著;含砷元素中药制剂雄黄的临床主要功效为辟秽解毒、祛痰,有抗菌、抗溃疡、镇痉、抗惊厥、抗肿瘤、止痛、杀虫等药理作用;含铅元素药物铅丹能直接杀灭细菌、寄生虫,并有制止黏液分泌的作用,外用可治疗痈疽疮毒、湿疹癣疥、口舌生疮、耳中流脓、女阴溃疡等。近年来,还从含重金属传统药物中开发了其新应用,如部分研究用砒霜(As2O3)成功治疗急性早幼粒细胞白血病及部分癌症,这为传统含重金属药物解决现代临床疑难疾病的典型案例。现代常用中药饮片按其所含重金属元素分类大致可分为含汞元素、含砷元素和含铅元素三大类。笔者课题组在藏药中 β-硫化汞(β-HgS)的药效研究方面,以脑肠轴、代谢酶、生物钟、毒物兴奋效应为切入点,初步阐释了藏药中汞成分在神经药理、减毒增效方面可能的作用机制。

2 含重金属传统药物安全性研究

2.1 常见重金属元素毒性 

矿物药中的重金属及有害元素中最受关注的包括铜、铅、汞、砷、镉等元素。它们对人的大脑、肾脏、肝脏均有潜在毒性,已有研究表明重金属及有害元素的毒性不仅与重金属总量有关,也与其形态、价态关系密切,这甚至可能是导致中毒的主要因素。现就几种代表性重金属的毒性研究进展分别梳理如下。

2.1.1 铜 铜(Cu)是人体中第 3 丰富的过渡金属,成年人体内含量约为 80~100 mg。其氧化态有 0、+1、+2、+3、+4 价态,其中 +1 和 +2 是常见的氧化态。肝脏是铜中毒重要靶器官,铜慢性中毒可导致肝硬化、溶血和肾、脑及其他器官损害,最终导致死亡。宋明霞研究显示,铜对斑马鱼有明显的致死、致畸和抑制孵化效应,其作用机制与破坏细胞线粒体功能,促进氧化应激损伤有关。 

2.1.2 铅 铅(Pb)和铅化合物可危害神经系统、心血管系统、肾脏等多个器官或系统。目前学界公认儿童血铅水平无安全范围。铅可通过胎盘屏障进入胎儿体内,母乳是婴儿铅暴露的主要途径。铅主要损伤中枢神经系统,导致神经功能紊乱、学习记忆能力下降及心理行为异常等。近年来铅毒性研究的热点包括性别差异的影响、大规模人群前瞻性研究、铅毒性的基因改变通路、铅与其他神经毒物质的相互作用、低铅暴露动物模型的建立等。 

2.1.3 汞 目前,汞(Hg)化合物被认为是毒性最大的物质种类之一。汞中毒可导致 Hunte Russell 综合征、水俣病等。儿童胚胎期暴露于汞毒性环境可引起慢性脑损伤、智力低下、发育障碍、肝病等。不同形态的汞中毒所致人体的生物行为、毒代动力学和临床中毒症状均不同。元素汞(水银)蒸气主要通过呼吸摄入,可溶解在血清中,黏附在红细胞膜上,易通过血脑屏障和胎盘,还可以沉积在甲状腺、乳腺、心肌等各组织器官,导致器官功能障碍。有机汞的肠道生物利用度高,易透过血脑屏障,全身分布,可导致神经和其他系统功能受损。随着时间的推移,大脑中的有机汞可转化成无机汞,与含巯基和硒醇基(-SeH)大分子结合,从而破坏体内部分重要分子的生物学功能,导致线粒体损伤、细胞凋亡、神经退行性疾病和其他疾病。无机汞包括 Hg2Cl2、氯化汞(HgCl2)和HgS等,其毒性与溶解性相关。Hg2Cl2也被称为甘汞,毒性较低,与粉红病或肢端痛症有关。HgCl2的胃肠吸收率约为 7% ~ 15%,对肠道具有腐蚀性,进入机体后主要的毒性靶器官为肾脏。HgS 是传统口服含汞药物中汞的主要存在形式,如朱砂是传统中药和印度阿育吠陀药物中的重要成分,其中的汞以 α-HgS 形式存在,HgS 在极性和非极性溶剂中均难以溶解,因而难以被吸收进入体内,毒性最低。但朱砂长期大量使用可导致肾功能障碍。 

2.1.4 砷 砷(As)是一种广泛存在于自然的类金属元素,其主要以化合物的形式存在,无机砷化合物包括砷酸盐(pentavalent arsenate,AsⅤ)和亚砷酸盐(trivalent arsenite,AsⅢ )),有机砷化合物包括二甲基砷酸盐(dimethylarsenate,DMAV)、一甲基砷酸盐(monomethyl arsonate,MMAV)、三甲基砷氧化物(trimethylarsine oxide,TMAO)、砷甜菜碱(arsenobetaine,AsB)、砷胆碱(arsenocholine,AsC) 和 砷 糖(arsenosugars,AsS) 等。不同砷化合物毒性大小的顺序为 : 一甲基亚砷酸盐(monomethyl arsenous,MMAⅢ,MMAV 的体内还原物)> AsⅢ > AsⅤ > DMAV,其中 MMAⅢ的毒性是 AsⅢ的 26 倍。 

世界卫生组织(WHO)早在 1981 年便将砷认定为人类致癌物,其“致癌”和“治癌”的双面生物学效应与其在细胞内甲基化代谢产物的种类密切相关。体内的砷毒性是各种形态砷共同作用的结果。砷在细胞内甲基化代谢耗竭了细胞内源性还原性谷胱甘肽(GSH)和硫氧还原蛋白,诱发 DNA氧化损伤,导致细胞毒性、基因毒性、胚胎毒性和酶失活。无机砷能与蛋白质中半胱氨酸残基的巯基结合,影响转录相关蛋白、氧化还原相关蛋白、能量代谢相关蛋白和 DNA 切割与修复相关蛋白的功能。 

2.1.5 镉 镉(Cd)是一种环境毒物,对人体健康有重大危害。镉在某些化合物中以四配位的方式存在,如 [Cd(NH3)4]2+ 与 [Cd(CN)4]2-。二价镉离子是镉高致毒性的主要原因之一,其可与蛋白质中的巯基及硒醇基相互作用,与多肽中的氨基酸形成五环结构,使氨基与羧基的功能受阻而致毒。镉可以通过消化道、呼吸道、皮肤等途经进入动物或人体内,在人体内与金属硫蛋白结合,在肾脏蓄积,镉在肾中的半衰期长达 10 ~ 30 年。少量镉即可能引发人体严重的中毒症状,包括肝肾损伤、神经内分泌损伤、生殖发育问题及致癌致畸等。 

综上所述,不同形态的重金属元素化合物的毒性差别是巨大的,需要分清含重金属化合物与其所含重金属元素之间的差别。重金属元素化合物的毒性取决于其价态、生物利用度和剂量。因此含重金属传统药物的安全性研究应关注其中重金属元素化合物的种类及其产生的生物效应机制。

2.2 含重金属传统药物炮制解毒 

传统药物中的重金属主要来源于其中的矿物药成分,矿物药是中药的重要组成部分,天然矿物药大多质坚体硬,是多种矿物的集合体,临床应用前均需经过炮制。常用方法有“煅”“煅淬”“水飞”“提净”等,矿物药炮制的目的在于减毒增效,炮制解毒是含重金属传统药的特色之一。传统药物在解决不同药用形态毒性以及降低使用毒性方面积累了大量的临床经验。例如雄黄经“水飞”处理,使得有毒物质三氧化二砷溶于水,含量降低 30%。朱砂经“水飞”炮制后有毒的可溶性汞和游离汞的含量明显降低,可作为定惊安神的良药。藏医认为药物经过炮制可改变药性。南寒水石为治疗胃病的藏成药中极常用的矿物类药,90% 以上是以不同的“制性”加工炮制后入药。藏医文献《夏达木》《月王药诊》《晶珠本草》均记载了矿物药独特的加工炮制方法,其主要目的为降低药物毒性,调和诸药,提高临床治疗效果。 

2.3 重金属传统药物配伍解毒 

传统药物还通过配伍的方式来降低或解除某一种含重金属药物的毒性。雄黄与朱砂一般作为中成药的组分之一与其他中药配伍,其吸收、药效或毒性均可能受配方中其他中药或成分的影响。如牛黄解毒片,其中的甘草、黄芩和大黄可能是对雄黄的肝毒性、肾毒性和遗传毒性具有减毒作用的重要中药。徐文峰等利用核磁共振 1H-NMR 为基础的代谢组学技术,探讨牛黄解毒片中对雄黄具有配伍减毒作用的主要化学成分群,结果显示,雄黄配伍组各化学成分可通过调节能量代谢、肠道微生物代谢等多方面降低雄黄毒性。复方芦荟胶囊中,芦荟可使朱砂中汞的生物利用度显著降低。张少乾发现,在中医药含朱砂的方剂中,“朱砂、麝香”“朱砂、牛黄”在中、蒙医药都被作为核心药物组合。朱砂、冰片、麝香是朱砂配伍使用的核心配伍药对。内科儿科病证中中医多使用朱砂与息风化痰药组合,外科妇科病证中蒙医多用朱砂与行气活血药物组合。

3 重金属主要检测技术方法

生物体内微量以及不同价态的重金属检测是含重金属传统药物安全性控制研究的技术难点。目前,重金属主要检测技术有原子吸收光谱法(atomicabsorption spectrometry,AAS)、电感耦合等离子体法(inductively coupled plasma,ICP),原子荧光光谱法(atomic fluorescence spectrometric,AFS)和电化学检测法等。除 此 之 外,免疫学检测法、紫外分光光度法、高效液相色谱法(HPLC)、比色法等技术也被用于重金属含量的测定。其他技术如全二维色谱技术、汞组合同位素技术、形态特异性的同位素稀释技术也可用于多种汞形态的测定;多同位素示踪技术(isotope label)、同位素分馏分析技术(isotopefractionation) 可同时监测多种汞同位素分子的转化过程和指纹信息;高分辨率 X-射线衍射(XRD)可研究矿物药物的晶体物相组成与物态比例;同步辐射微区 X 射线荧光(SR-μXRF)技术、同步辐射 X 射线吸收精细结构(SR-XAFS)技术可以研究重金属元素在机体组织器官中的分布、代谢形态、价态及其动态过程。笔者课题组通过给药后实验动物组织器官重金属原位捕捉和形态鉴定、临床样品汞定量检测以及体外模拟溶出等创新技术,建立了含汞藏药制剂中汞的在体分布和形态检测方法,探索了口服含汞藏药使用过程中汞溶出和吸收的原理,通过临床与非临床研究结合探索了藏药成方制剂中汞的体内吸收、代谢、分布、排泄规律。这些分析方法和研究手段为深入阐明含重金属传统药物中汞及其他元素的活性和毒性机制提供了技术方面的支撑。

4 含重金属药物安全性控制存在的主要问题及 解决思路

随着中药国际化的发展,向国外出口的中药在一些国家或地区被归于膳食补充剂,按照其食品标准以元素总含量进行质量控制,许多中药都存在了严重的重金属含量超标问题。2000 年以来,欧美国家如英国、美国、加拿大、荷兰等均出现了含重金属中成药因重金属超标被限制进口的报道。这些事件不仅造成了经济损失,也严重影响了中药的国际声誉。 

含重金属药物安全性控制存在的主要问题表现在以下 3 方面:1)以食品标准代替药品标准。在国际上中成药只能归为食品或食品补充剂。以食品标准检测含重金属元素中药制剂,是对传统医学的误解。2)以元素总含量代替化合物含量。含重金属元素制剂和重金属元素在安全性方面区别很大。以元素总量衡量中药制剂中重金属的安全性缺乏合理性和准确性。例如,既不能以砷(As)元素的总含量来评价用于治疗早幼粒细胞白血病的药品三氧化二砷(As2O3)是砷超标的,也不能以汞元素总量来评判含有朱砂的中药安宫牛黄丸和含有硫化汞炮制品(佐太)的藏药七十味珍珠丸的汞是超标的。因此,应将复方制剂视为一个整体衡量其安全性。3)以外源污染成分代替治疗主体成分。以从土壤、水源、空气、生产设备等环境进入药材、饮片及成药中的外源性重金属杂质(比如汞),来批判作为处方药材与成药中的内源性治疗主体重金属及其化合物(比如朱砂或硫化汞)。 

针对目前存在的主要问题,提出以下 3 方面解决思路:1)综合历史现状,充分交流信息,达成基本共识。尊重含重金属药物长期应用的世界历史,探讨重金属及含重金属药物的临床药用价值,特别是在炮制方法、剂量大小、服用时限、方剂配伍、临床经验等方面可能蕴含的科学道理;深入充分了解重金属安全性的国内外研究现状,包括日常生活环境中的重金属对人体健康的影响;关注其引起社会争议的焦点内容、不同声音、新的思路等;达成对重金属在一定条件下“毒-效”双重作用的基本共识。2)明确问题特性,分析问题成因,把握问题重点。关注重金属安全性问题的评价特性(能具体衡量的指标、尺度等),搞清问题的实质,准确、完整、真实地表达问题;充分利用集体力量;用科学的分析方法找出造成重金属安全问题的所有可能原因;透彻分析各种类型问题间的逻辑关系,研究重金属用药安全的关键环节,包括重金属形态结构、价态配位、动态代谢、量效关系、毒效机制等;把握要因,了解各要因对问题的影响度占比,明确重点改善方面。3)凝炼科学问题,落实方法技术,形成解决方案。在明晰重金属安全性重点问题形成原因基础上,进一步凝练出关键科学问题与技术难点;研讨重金属安全性评价的新技术、新方法、新理论,特别是代表性重金属与机体之间“构-效-毒”“量-效-毒”“态效-毒”的识别和评价方法技术;建立多学科交叉解决思路,避免只考虑单一方向而不具多样性,以及预先设定解决方案而忽略创意方案;在方向选取、轻重缓急、资源配置等方面形成战略解决方案。

5 结语与展望

含重金属传统药物在临床中已有数千年的应用历史,对多种疾病具有重要的治疗作用,然而随着水俣病事件等重金属相关毒性的广泛报道,其中重金属成分的安全性备受质疑。重金属化合物的生物活性和毒性取决于其价态、生物利用度和剂量,对于传统药物不应谈重金属色变,可充分利用现代技术对传统药物中重金属成分安全性和有效性进行科学评价。 

今后,对于含重金属传统药物,应深入研究的关键科学问题包括不同形态重金属化合物的体内代谢与毒性机制、疗效评价与风险评估、安全性评价与标准制定等,特别要加强对重金属体内价态及不同价态的药代动力学等基础研究。科学界应面向公众对疾病治疗和含重金属药物合理使用的双重需求,深入研究传统医学临床经验的科学依据。针对含重金属传统药物与安全性关键科学问题,选择好突破点,吸收现代医学的思路和方法,开展深入细致的系统性研究,为科学合理使用含重金属传统药物提供参考,为制定传统药物重金属限量标准提供依据。

来源:ppsyxjz 药学进展

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