【人物与科研】南阳师范学院张胜课题组：电化学条件下醛、酮及醇的芳基化反应

醇类化合物作为重要的合成原料，可以通过经典格氏反应来制备。但是这一传统方法一般要求无水无氧操作而且底物中的官能团会受到明显的限制。因此，近些年来醛酮与卤代芳烃的还原偶联反应得到人们广泛关注。最近Weix和Krische课题组分别利用镍催化剂及铑催化实现了相关反应。另外，光催化的还原芳基化也是一种高效的合成方法。但是这两类方法通常需要使用贵金属催化或者是复杂的配体，限制了这些方法的实际应用。为了发展更加实用的合成方法，近日南阳师范学院张胜课题组与美国德州理工大学Michael Findlater课题组合作提出利用电化学还原的方法，在单电解池的条件下实现醛酮与缺电子芳基腈的还原加成反应。更重要的是，他们还直接以醇作为反应原料，利用电化学氧化还原中性反应，实现由低级醇到复杂醇的高效转化，相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202015230）。该方法具有广泛的底物适用范围（97个例子）、温和的反应条件、良好的反应位点选择性，使得该方法相对于传统方法具有更加明显的优势。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者对醛的芳基化反应进行研究。以对苯二腈和苯甲醛做为模板底物（Table 1）。当选用ⁿBu₄OAc作为电解质，石墨棒为阳极，镍片为阴极，戊醛为添加剂，DMSO为反应溶剂时反应可以获得几乎当量转化的产率（99%）（Entry 1）。在该反应中，戊醛一方面可以捕获反应中脱除的氰基负离子，使其转化成毒性较低的氰醇，另一方面也可以对反应的产率有提高作用（Entry 10）。变换其他的反应溶剂、电解质以及电极材料都使反应产率有所降低。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，在最优的反应条件下作者对醛的还原芳基化反应的底物适用范围进行研究（Scheme 3）。研究表明，给电子取代基相对于吸电子取代基可以更好地适用于该反应（3b-3q）。值得一提的是该方法不仅可以适用于一些常规的官能团，对于一些较活泼的取代基如酯基（3m）、酰胺（3n）、氨基（3o）、硫醚（3p）以及硼酸酯（3q）也都可以适用，而这些基团通常难以适用于传统方法。作者还对取代基的位置效应进行研究（3r-3w），间位和邻位取代基都可较好地兼容。另外，反应也可以适用于稠环和杂环取代基（3x-3ac），只是位阻较大的1-萘基会导致反应产率有所降低。多聚甲醛在反应中只能给出9%的产率。最后，各种缺电子的芳基腈底物在反应中也可以转化成目标产物，虽然反应的产率有所降低。不过，强吸电子的醛（failed substrates）在反应中难以转化成目标产物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

之后，作者又将目光转向各类芳基酮底物（Scheme 4）。取代基的电子效应、位置效应以及稠环、杂环取代基对反应影响较小，反应产率大多保持在80%以上（5a-5p）。而且芳基酮上的甲基取代基还可以被替换成其他烷基取代基（5q-5t），其中三元环取代基（5t）在反应中并没有发生开环，说明羰基在反应中并没有产生相应的自由基。此外，各种环状的芳基酮同样可以给出相应的目标产物（5u-5z）。值得一提的是该方法还可以应用于药物中间体4-(3,4-Dichlorophenyl)-1-tetralone（5y），香料Tonalid（5aa）以及药物Adapalene的衍生化反应（5ab）。更重要的是大位阻的叔丁基芳基酮（5ac）以及二芳基酮（5ad）也可以被转化成相应的三级醇产物，这些产物通常难以通过传统反应直接获得。

(来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

在对醛酮的还原芳基化进行研究之后，作者便对苄醇的电化学α-芳基化进行研究（Scheme 5）。作者很幸运地发现当使用混合溶剂乙腈/乙酸乙酯（3/7），反应可以获得71%的产率。

(来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

在获得最优的条件之后，作者对各种苄醇底物进行扩展（Scheme 6）。有意思的是，在醛酮的芳基化反应中难以反应的对三氟甲基底物及邻氯底物在该反应可以给出相应的芳基化产物（7l，7r），这说明这两类反应并不是经历相同的反应机理。另外，作者还对多位点的反应底物进行尝试，反应可以选择性地得到单芳基化产物（7af，7ag）。另外，阿达帕林衍生的醇也可以直接芳基化，给出目标产物（7ah）。

(来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

为了证明该方法的实用性，作者对反应的规模进行放大（Scheme 7）。研究发现无论是醛的还原芳基化还是醇的α-芳基化都可以放大到10 g规模以上。

(来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

之后，作者又通过一系列循环伏安实验和控制实验研究，最终提出了氧化还原中性反应中可能的反应路径（Figure 4）。首先，阳极表面苄醇（6a）可以被直接氧化生成正离子自由基（II），正离子自由基脱除一个质子后给出苄位自由基（III），III可以通过路径a与阴极产生的自由基负离子（I）发生自由基偶联反应给出中间体（IV），IV在戊醛存在条件下脱除氰基负离子给出目标产物7a和副产物氰醇。除了这一路径外，苄位自由基（III）还可以进一步氧化生成苯甲醛（2a），2a与负离子自由基（I）发生亲核加成（路径b）给出中间体（V），V进一步还原生成之前相同的中间体（IV）并通过类似的步骤给出目标产物。路径b被认为是醛酮的还原芳基化的主要路径。

(来源：Angew. Chem. Int. Ed.)

总之，张胜课题组分别利用电化学还原和氧化还原中性反应在单电解池的条件下实现了醛、酮以及醇的芳基化反应。该方法为各类醇的合成提供了普适而又温和的方法，尤其是许多产物难以通过传统方法获得，具有不可替代的优势。且反应可以放大到十克规模以上，具有重要的应用价值。该工作得到了国家自然科学基金的资助（21702113, 22071102, 91956110），另外李桂根教授还为该工作的完成提供了宝贵的建议。

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