年度回顾专题 | 吴开春：2020年炎症性肠病研究进展回顾

撰写 | 空军军医大学西京消化病医院 马赛 张玉洁 吴开春

IBD的病因和发病机制仍未明确，目前认为是基因、环境、免疫和微生物等多因素互相作用的结果。

2020年1月，发表在Nature杂志上的一项研究，通过对76个结肠细胞克隆进行全外显子测序，发现UC患者的肠上皮细胞出现了一种独特的突变模式。受累的上皮细胞中积聚了多个与IL-17信号相关的基因突变，包括NFKBIZ、ZC3H12A和PIGR等，这类突变可对IL-17诱导的促凋亡反应产生抗性。这项研究表明结肠上皮细胞的基因突变可能与炎症活动相关，是对不良微环境的适应结果。

2020年1月，另一篇发表在Nature杂志上的研究表明，结肠克隆细胞对UC患者的肠道进行了广泛重塑，这些隆细胞存在多项基因突变，涉及的基因有NFKBIZ、TRAF3IP2、ZC3H12A、PIGR和HRNNPF等，并且这些基因突变与IL-17以及其他促炎信号的下调有关。这一发现与先前的一项研究结果基本一致，即基因突变是不良微环境正向选择的结果。2020年8月，发表在Cell杂志的一篇关于UC肠上皮细胞全基因组测序的结果与此相类似，进一步证实了UC肠上皮细胞基因突变的结果。

2020年1月，发表在Gut杂志上的一项前瞻性队列研究显示，IBD组（患IBD的孕妇和其婴儿）与对照组（未患IBD的孕妇和其婴儿）相比，患IBD的孕妇和其婴儿的肠道菌群多样性较低，菌群组成发生了改变。母亲是否患IBD与婴儿出生后第7、14、30、60、90天肠道微生物多样性明显相关。IBD患者的婴儿表现出丙种变形菌的富集和双歧杆菌的缺失。同时，分别给无菌小鼠注射IBD组和对照组的粪便，发现对照组肠道微生物多样性明显高于IBD组，并且IBD组结肠中的分类转换记忆B细胞和调节性T细胞明显减少。该研究说明异常的肠道菌群在妊娠期持续存在，并且改变了婴儿粪便中的细菌多样性和丰度。

2020年3月，发表在Nature Communications杂志的一项研究比较了IBD炎症和非炎症结肠黏膜的微生物群、宿主转录组学、表观基因组学和遗传学，发现IBD炎症和非炎症结肠黏膜在微生物群组成和表观遗传方面存在明显差异，说明宿主和微生物之间的相互作用远比实验模型更为复杂和异质。某些微生物亚群中特定菌种的优势性进一步证明了疾病的异质性，说明单个菌种对整个微生物群的潜在影响。宿主DNA甲基化和基因表达均显示出比微生物群更显著的炎症相关变化，这表明表观遗传因子介导了结肠微生物群和宿主基因表达之间的相互作用。

IBD是一种慢性疾病，病程长且易复发，目前对于疾病治疗效果的评估方法有限，亟需方便、易行且有较好预测价值的观测指标。

2020年2月，发表在Gastroenterology杂志的一项研究建立了一种新的CD活动程度预测模型，该模型通过检测13种血清蛋白标志物（分别是血管生成素1和2、癌胚抗原相关细胞黏附分子1、C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A1、IL-7、转化生长因子α、血管细胞黏附分子1、细胞外基质金属蛋白酶诱导剂、基质金属蛋白酶1、2、3和9），进而得出内镜愈合指数，经验证其具有很好的预测价值，其总体精准度优于C反应蛋白，并且在可重复性、一致性和稳定性方面优于粪钙卫蛋白（fecal calprotectin，FC）。

随着“组织学愈合”概念的提出，IBD患者的组织学评分已成为一种重要的预后监测指标。2020年2月，发表在Journal of Crohn's and Colitis杂志上的一项研究，通过分析既往3项临床研究中的422例患者数据，比较了2个预测UC组织学状态的指标：连续Geboes评分和Robarts组织病理学指数，并评估了FC在评估组织学应答和缓解中的意义。该研究证实这2个指标密切相关，它们对组织学活动的定义几乎可以互换。FC水平与是否存在组织学应答、缓解有关，但FC界值的确定需要更多临床数据的支持。

2020年3月，发表在Gut杂志上的一项多中心前瞻性队列研究，通过16S测序分析术中回肠炎症活动部位（M0）和术后新末端回肠（M6）的微生物群，发现两者之间存在很大变化，说明手术对回肠微生物群有重要影响。此外，术后内镜复发与微生物群组成和α多样性的改变有关，该研究提示肠道微生物群可以帮助临床医生评估CD患者术后复发的风险，并可根据肠道菌群分层进行早期预防性治疗。

多基因风险评分或许能用于预测IBD的发病风险。2020年12月，发表在Gastroenterology杂志上的一项研究对大型、多种族、基于医疗系统的BioMe生物库队列中近3万例IBD患者的外显子组和单核苷酸多态性数据进行分析，构建了评估IBD风险的多基因风险评分模型，鉴定出了多个与极早发IBD相关的风险基因，并特别分析了其中的LRBA基因变异与免疫细胞基因表达的关系，为预测IBD发病风险以及研究IBD发病机制和治疗靶点，带来新的启示。

不同生物制剂的引入给IBD的治疗带来了重大改善，在患者有更多选择的同时，不同生物制剂的有效性、安全性和最佳适用人群成为人们关注的重点。

2020年2月，发表在Gut杂志上的一项基于人群的回顾性研究发现，在真实世界中英夫利西单抗治疗并没有降低CD患者的住院率和肠道切除率，同样也没有降低UC患者的结肠切除率，只是降低了UC患者的住院率。因此，研究者推测在真实世界中可能存在CD患者英夫利西单抗误用和UC患者英夫利西单抗使用不足的情况，期待未来有更多的相关研究能够帮助我们阐明这一现象的原因，并提供更佳的治疗策略。

2020年2月，发表在Gastroenterology杂志上的一项Ⅲ期、双盲、双模拟试验结果提示，对于静脉注射维得利珠单抗诱导缓解有效的中-重度UC患者，皮下注射维得利珠单抗用于维持治疗是安全有效的，且患者耐受性好。推荐的维持治疗方案为每2周皮下注射108 mg，可以替代既往每8周300 mg的静脉注射方案，这为患者提供了更加便捷的治疗方式。

2020年5月，发表在Gut杂志上的一项研究发现，IBD患者和非IBD患者肠道的肾素-血管紧张素系统经典和替代途径在炎症和纤维化中发生了改变，血管紧张素受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂的使用与改善IBD患者的疾病转归有关。因此推测，针对IBD患者肾素-血管紧张素系统的靶向药物研究可能为解决肠道炎症和纤维化提供一种新的治疗策略。

2020年9月，发表在Lancet Gastroenterol Hepatol杂志上的一项Ⅱ期、非对照、多中心研究结果显示，中-重度活动性CD在进行奥扎尼莫德（1mg/d）治疗12周后，内镜、组织学和临床症状均得到改善，且耐受性良好，无严重不良事件发生。下一步随着Ⅲ期临床试验的开展，奥扎尼莫德等鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂有望成为CD患者新的治疗选择。

2020年4月，Gastroenterology杂志发表了美国胃肠病协会关于中-重度UC的治疗指南。关于非住院中-重度UC患者推荐意见整理见图1。

注：生物制剂联合硫唑嘌呤或甲氨蝶呤优于单药治疗；经生物制剂/免疫调节剂或托法替布治疗获得缓解后，不建议继续5-氨基水杨酸治疗；UC 溃疡性结肠炎

图1  非住院中-重度UC患者推荐意见

回首过去的一年，IBD领域产出了一系列优秀的研究成果，基础研究和临床研究平分秋色，尤其是一些新药的试验结果，给IBD患者的治疗带来了新的曙光。但关于IBD的研究依然任重道远，期待在接下来的一年中，IBD领域能够产出更多优秀的研究成果，为IBD的发病机制、病情评估以及精准治疗带来新的突破。

编辑：孙阳鹏

排版：郑梦莹