▲第一作者：Zhaobin Wang通讯作者：Gregory C. Fu 通讯单位：Division of Chemistry and Chemical Engineering, California Institute of Technology, USA.DOI: https://doi.org/10.1038/s41557-020-00609-7 背景介绍 由于手性季碳中心广泛存在于生物活性分子中，而利用催化和对映选择性方法来构建季碳体手性中心特别困难，因此开发高效合成手性季碳的方法尤为重要。 本文亮点 ● 本文证明了镍基手性催化剂在温和条件下，在一系列官能团的存在下，实现了多种三级亲电试剂（环状和无环α-卤羰基化合物）与烯基金属亲核试剂的对映收敛偶联，形成具有良好产率和对映选择性的四级立体中心组。 ● 这些偶联可能通过自由基途径进行，提供了一系列有用的有机化合物家族，包括两种天然产物（–）-eburnamonine和madindoline A的全合成中间体。 图文解析 虽然催化不对称合成季(全碳取代基)对映中心已取得重要进展，但现有方法仅允许获得感兴趣的结构。亲核碳试剂催化外消旋的叔烷基亲电试剂对映收敛取代是解决这一挑战的一种潜在的通用策略，一些值得注意的进展是通过C-X键的异裂(X =离开基；图1)，包括几种单分子亲核取代(SN1)反应以及烯丙基亲电试剂、丙炔基亲电试剂的偶联。 ▲图1 外消旋叔烷基亲核取代反应催化不对称合成四元立体中心。 a、以前的方法：主要集中在异源裂解cx键，但成功率有限。对于C-X键的均裂断裂，存在一个通过Lewis酸催化的催化实例和一个通过过渡金属催化的实例。b、本文方法：通过均裂C-X键催化叔α-卤羰基亲电试剂的对映收敛烯基化。这种方法具有以下优点：对各种环状和非环状三级亲电体有效；条件温和，具有良好的官能团相容性；循环数通常为~40-160（高达~1600）。 环状亲电体烯基锆试剂已被证明是金属催化偶联剂中有用的亲核试剂，部分原因在于其易得性、在温和条件下转化为催化剂的能力（无需路易斯碱性活化剂）以及良好的官能团相容性。在研究一系列参数之后，作者确定，手性镍/吡啶恶唑啉催化剂可以在室温下实现外消旋叔α-卤羰基化合物与烯基锆试剂的对映聚合偶合，具有很好的产率和对映选择性。NiCl2-glyme和手性配体（L1）都是市售的。 底物拓展接下来，作者考察了该方法催化不对称合成季间正中心α为羰基的范围(表2；典型催化剂上镍载量为0.5 ~ 2.0 mol%，对应转化率为~40 ~ 160)。 无环亲电体在确定了镍催化的环三级亲电试剂的对映体取代反应的可行性之后，接下来将注意力转向实现无环亲电试剂的相应反应（表3和表4）。当从无环起始材料而不是环状起始材料开始时，在四元立体中心的催化不对称合成方面所描述的进展相当少。尽管该方法不能直接将外消旋环三级亲电试剂的烯基化方法（表2）应用于构象更灵活的无环亲电试剂，但作者已经确定，在改性条件下，手性镍催化剂确实可以解决生成四元环的双重挑战碳和控制对映选择性（表3和表4）。 机理研究关于机制，对于镍催化的仲亲电试剂的对映聚合反应，作者发现，这些叔亲电试剂的偶联通过一个自由基链途径进行，包括从亲电试剂形成一个有机自由基。如表1所示，溴化烷基比相应的氯烷基反应得快得多，这与在某些亲电试剂的情况下，失去卤素形成有机自由基可能是循环限制的可能性一致。 ▲图2 机理研究。亲电试剂与适当定位的烯烃的偶联提供了一种环化产物，其非对映体的比率几乎与相应的Bu3SnH介导的还原环化所观察到的相同，与自由基a的形成一致，自由基a在继续进行产物之前环化为B。这一结果表明，这些镍催化偶联反应可能是通过形成一个自由基中间体从电泳进行。 应用：为了说明这一新方法在催化对映体聚合合成四元立体中心方面的合成效用，作者将产物转化为多种其他有用的对映体富集化合物，并将其应用于生物活性天然产物的正式全合成（图3）。 ▲图3 偶联产物的应用。a、产物6转化为仲γ-内酰胺70，α，α-二烷基-γ-内酰胺71和吡咯烷72。b、产物38转化为羧酸73、伯醇74、1,3-二羰基化合物75和α，α-二烷基-α-氰基酯76。(-)-eburnamonine的全合成中使用的c内酯77的合成效率更高。用本方法更有效地制备了用于madindoline A全合成的d醛79。 小结 在这项研究中，作者证明了基于镍的催化剂能够使环状和无环外消旋叔烷基亲电试剂（α-卤羰基化合物）与有机金属亲核试剂（烯基锆试剂）进行对映聚合取代；偶联可能通过自由基途径进行，这使它们区别于以往几乎所有的三级亲电试剂的催化不对称取代反应。碳-碳键的形成是在温和方便的条件下进行的，具有显著的官能团相容性，提供了具有良好产率和对映选择性的α-四元中心的羰基化合物。偶联产物可以转化成多种其他有用的化合物家族，其中两个已应用于生物活性天然产物的正式全合成，（-）-eburnamonine和madindoline A。正在进一步努力开发过渡金属催化剂在温和条件下产生自由基的能力，并使这些中间体参与有用的对映选择性键形成反应。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-020-00609-7 作者简介
Gregory C. FuGregory C. Fu，美国国家科学院和美国艺术与科学院两院院士，目前是加州理工学院教授。Fu教授于1985年在麻省理工学院获得学士学位（导师是2001年诺贝尔化学奖得主K. B. Sharpless教授）；1991年在哈佛大学获得博士学位（导师是D. A. Evans教授)，1991年-1993年在加州理工学院R. H. Grubbs教授（2005年诺贝尔化学奖得主）课题组从事博士后研究。1993-2012年于麻省理工学院工作，历经助理教授、副教授，于1999年晋升为教授。2012年作为教授加入加州理工学院。他的主要研究方向是过渡金属催化和亲核催化，重点是对映选择性反应。 主页：http://fugroup.caltech.edu/