阿尔茨海默病的非药物干预现状与展望

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种进行性发展的神经系统退行性疾病。其病理机制尚未十分清楚，病理特征是脑内出现大量老年斑（主要成分为Aβ）、过度磷酸化tau蛋白聚集的神经原纤维缠结（NFTs）。目前，暂未有任何药物能够有效地阻止或延缓AD病情的发展。大多数药物试验以失败告终，其原因是没有显著的认知改善作用或者有显著的副作用[1]。

近年来，越来越多的研究者转向关注AD的非药物干预领域。同时，研究者提出将AD的诊断与干预逐步前移至轻度认知功能障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）阶段，甚至更早的临床前期阶段。与药物相比，非药物干预可进行多靶点、综合性预防与治疗，减少AD发病的危险因素；同时，接受度更高，更有利于推广[2]。

阿尔茨海默病与睡眠障碍的双向关系

加州大学伯克利分校（UC Berkeley）的一项新研究发现，深度睡眠较少、睡眠更碎片化的受试者在数年以后，大脑中会积累更多的β淀粉样蛋白，而这种蛋白正是影响AD病理的关键蛋白[3]。

华盛顿大学圣路易斯医学院（Washington University School of Medicine in St. Louis）的研究人员发现深度睡眠较少的老年人大脑中有更高水平的tau蛋白[4][5]。在控制了诸如性别、年龄和睡眠时的移动等因素后，研究人员发现，深度睡眠的减少与大脑中tau蛋白水平的增高、脑脊液中tau蛋白与β淀粉样蛋白比率的增高相一致。

此外，睡眠时间不足（每晚<4小时)或过度(每晚>10小时或每天总时间＞12.5小时）可能会增加认知障碍或AD风险[6]。

一项关于阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、认知与阿尔茨海默病的系统综述表明，OSA常与青壮年认知障碍有关；在老年人中，OSA与MCI或AD的发展有关。OSA导致间歇性低氧（Intermittent Hypoxia）、睡眠片段化（Sleep Fragmentation）、胸腔压力波动（Intrathoracic Pressure Swings），引起炎症氧化应激、深度睡眠减少、快速眼动睡眠减少等，促使AD神经病理改变[7]。

研究表明，快速眼动睡眠行为障碍（REM Behavior Disorder, RBD）与神经退行性疾病关系密切。该疾病可能会导致某些神经退行性疾病，如多系统萎缩症（MSA）、帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）、阿尔茨海默病（AD）。其中，RBD在AD中的患病率相对较低3%~11%[8,9]。

阿尔茨海默病与睡眠障碍的关系是双向的。研究人员发现，AD患者因为时常在半夜醒来而产生更多致病的蛋白质抗体，进而恶化了失智的症状[10]。睡眠障碍通过减少深度睡眠导致神经元活性提高、淀粉样蛋白清除减少，导致脑间液体中Aβ水平增高，提高星形胶质细胞功能障碍的风险，进而导致神经退行性病变和AD痴呆。同样，随着AD痴呆的发展，许多行为症状也会出现，如生活方式的改变、日光照射、复方用药，也会干扰个体的睡眠质量，见图1[11]。

（图1 睡眠障碍与AD发病机制的相互作用）

波士顿大学（Boston University）发表在《科学》（Science）杂志的一篇论文发现，深度睡眠可帮助大脑清除阿尔茨海默病毒素[12]。当觉醒时，神经元不会‘同开同关’，难以让大脑的血量减到足够低的水平；只有处在深度睡眠或非快速眼动睡眠状态时，神经元周期性地（20秒）停止活跃，不需大量血液进去输送氧气时，脑脊液才有机会进入脑间清除毒素（如β淀粉样蛋白）。

此外，“AD病理和回顾性的、自我报告的睡眠时间变化的比较表明，整个生命周期的睡眠变化可以预测晚期Aβ和τ负担。因此，人类睡眠的定量和定性特征可作为AD病理的潜在非侵入性、成本效益和可扩展的生物标志物（当前和未来的预测），且具有治疗和公共卫生的意义”[13]。

阿尔茨海默病预防指南认为，‘需保证充足良好的睡眠；出现睡眠障碍时要咨询医生或及时治疗（Ⅰ级推荐，B级证据）’[14]。文献[15]在对比曲唑酮、睡眠、血清素、去甲肾上腺素后强调，睡眠是与AD相关的已知问题，需考虑其他改善深度睡眠的方法，如褪黑素、失眠认知行为疗法（CBT-I）。

声、光、电刺激

2016年12月，MIT研究人员在《自然》（Nature）杂志上发表阿尔茨海默症研究的重大成果[16]。研究人员用光遗传学技术在小鼠大脑的海马区域进行40Hz光刺激。1小时后，他们发现海马区的β淀粉样蛋白水平减少40~50%。为以非侵入的方式驱动大脑γ振荡，研究人员制作出一个能以不同频率闪烁的LED灯。研究显示，以40Hz闪烁的光能够增强γ振荡，使AD初期的小鼠视觉皮层的β淀粉样蛋白水平减少50%。

2019年，该团队在《细胞》（Cell）发表论文，证明不仅用光，使用40Hz的声音刺激听觉，而且联合光声能产生更好的效果[17]，如图2。

（图2  声、光刺激示意图）

嗅觉在AD和PD的早期阶段会出现功能失调，适当的嗅觉功能在脑损伤后的意识恢复中起着关键的作用。2020年12月，奥塔哥大学（University of Otago）研究中心研制出一种类似谷歌眼镜的可穿戴概念样机。该样机可以在皮肤产生小的电子脉冲以刺激嗅觉神经系统。

该研究的第一作者Yusuf Ozgur Cakmak说“嗅觉神经的末梢位于大脑深处影响记忆和导航的区域。我们希望这种方法将有助于刺激这些网络来缓解症状或抑制阿尔茨海默病向痴呆的发展。它也有可能帮助昏迷恢复和帕金森病”[18]。

脉冲电磁场疗法

当谈到‘电磁场’时常常想到‘辐射’，甚至谈‘辐’色变。其实，电磁场在生活、医疗等领域有着广泛的应用，如手机、射频止血刀等。电磁场的生物学效应与暴露的频率、功率、时间、调制方式、细胞内在易感性等有关。

文献[19]将转基因小鼠（TG-5xFAD）和野生型小鼠（WT）长期暴露于RF-EMF 8个月（1950MHz、SAR 5W/kg、2小时/天、5天/周）。结果显示慢性RF-EMF暴露可显著减少Aβ斑块、抑制β淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）和神经炎症的实质表达，以及改善TG-5xFAD的记忆障碍。研究认为RF-EMF对高表达Aβ的晚期AD小鼠的AD病理具有预防作用。

文献[20]将多井微电极阵列（Multiwell Microelectrode Arrays）上的分化小鼠皮层网络反复暴露在极低的电磁场（EL-EMF；10Hz、16Hz交替调制的150MHz载波）。结果显示EL-EMF暴露选择性地促进了特定神经元群体的增殖，使γ-氨基丁酸神经元的比例增加。研究认为这种EL-EMF刺激可以作为一种治疗退行性疾病的方案，如阿尔茨海默病。

文献[21]使用体外PBMC模型证明LF-PEMF（3mT；75Hz）暴露可调节大脑信号的miRNAs的表达；定量减少β分泌酶和MIR-107的表达值。研究认为LF-PEMF对AD中失调的各种生理功能网络具有正向的影响能力。

经颅磁刺激（TMS）是一种无创性脑刺激技术，已广泛用以治疗抑郁障碍、运动障碍、睡眠障碍等。文献[22]概述了TMS在AD中的一些神经生物学机制，强调需慎重考虑兴奋性/抑制性平衡的调节作用，指出在年轻人中建立的TMS治疗方案可能会对老年人或受AD病理影响的大脑产生意想不到的有害影响，以及当前对跟踪TMS对AD发病机制或生物标志物的影响的关注不足。

2020年4月，美国FDA考虑批准首个治疗AD的医疗器械（NeuroAD）。患者坐在椅子上接受经颅磁刺激（TMS）治疗方案；同时进行与语言、视觉记忆、空间记忆和理解相关的认知训练。治疗持续六周，一周五天，每天一小时。预计认知功能的改善可持续长达一年。

展望

随着人口的不断老龄化，阿尔茨海默病已逐渐凸显为社会的普遍问题。目前，我国约有1000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年将突破4000万。国家日益重视阿尔茨海默病的‘早发现、早干预’策略。2020年9月，国家卫生健康委办公厅发布《探索老年痴呆防治特色服务工作方案》，指出要开展患者评估筛查和预防干预服务，提出试点地区到2022年的工作目标。

非药物干预因其不良反应少、可多靶点、综合性防治等优势，可有效减少AD的发病风险，而容易被推广和接受。除以上提到的非药物干预方法外，正念冥想疗法、体育锻炼、认知训练、膳食营养等方法对缓解焦虑、抑郁症状，提高记忆力、认知功能等有较大的作用。

非药物干预是当前研究热点，未来可能会出现更多的干预方式，如益生菌、音乐疗法等；同时，多种方式联合干预可能具有更好的前景。此外，睡眠在阿尔茨海默病的发展过程中扮演着重要的角色，需给予高度的重视；睡眠评估可能作为一种无创、廉价的阿尔茨海默病风险预测工具。

参考文献：

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编辑：彭志平；审核：左和鸣