【有机】Bruce A. Arndtsen课题组：利用钯催化溴吡啶、亚胺和炔的羰基化偶联反应实现吲哚嗪的合成
过渡金属催化的羰基化反应为合成含有羰基的化合物提供了有效的工具。它不仅可以应该用在羧酸、酯、酰胺以及酮的合成中，还可以应用在自身具有高活性的羰基化合物的合成中，比如酰卤。这些反应突出了一氧化碳的一个特征，即在合成羧酸衍生物等化合物时是释放能量的。此外，利用羰基化反应还可以实现一系列具有较高活性的酰基化亲电试剂或者不具有CO单元的物质的合成。Bruce A. Arndtsen课题组报道了利用羰基化反应形成1,3-偶极子后通过环加成反应实现杂环化合物的合成（Figure 1a）。鉴于含有羰基的化合物具有较高的应用价值，利用羰基化反应将一系列活性物质进行转化得到羰基化合物具有重要的意义。其中一个重要的思路就是利用基于吡啶的1,3-偶极子1（Figure 1b）。1是一种介离子染料Besthorn红，其可以与炔发生1,3-偶极环加成实现吲哚嗪的合成。这些杂环产物以及其还原衍生物，是众多药物和天然产物的核心结构。此外，随着这些结构共轭体系的扩大，其还可以作为电子器件的主要组分。一般来讲，吲哚嗪是利用取代吡啶或吡咯的环化反应来制备，这需要事先在起始原料中引入各种合适的取代基团以便于环化。这无疑增加了合成步骤、产生大量废物并限制了产物的合成多样性。利用羰基化反应可能会为解决此问题提供一个有效的办法。
最近，加拿大麦吉尔大学Bruce A. Arndtsen课题组报道了钯催化的多组分反应合成吲哚嗪类化合物。该反应基于羰基化过程生成吡啶衍生的1,3-偶极化合物，其随后自发与炔发生环加成反应实现吲哚嗪类化合物的合成。相关成果发表在Chem. Sci. 2021, DOI: 10.1039/D0SC03977B上（Figure 1c）。
（图片来源：Chem. Sci.）
因为亚胺具有弱的亲核性以及与酰基钯中间体之间的弱的反应性，利用羰基化反应形成1,3-偶极化合物1具有很大的挑战，所以很少应用在羰基化反应中。作者首先对羰基化反应实现1,3-偶极化合物1a的合成过程进行优化。经过一系列条件筛选，得到的最优条件为：Pd2(dba)3（2.5 mol%）作为催化剂，Xantphos（5.0 mol%）作为配体，在Bu4NCl和NEtiPr2的存在下，以苯为溶剂，底物在80 ℃下反应，以接近当量的收率得到1,3-偶极化合物1a（Table 1）。此外，生成的1,3-偶极化合物1a可以与贫电子炔（DMAD）发生环加成发生以76%的产率一锅生成吲哚嗪类化合物2a（Figure 2）。
（图片来源：Chem. Sci.）
（图片来源：Chem. Sci.）
在确立了最优条件后，作者尝试探索此反应体系是否可以实现其它吲哚嗪类化合物的合成。实验表明，一系列C-芳基取代的亚胺可以兼容此反应体系，以较高的产率得到吲哚嗪产物。值得注意的是，含有杂芳环（呋喃、噻吩）以及烷基的亚胺也可以实现此类环化，得到相应的环加成产物（2j, 2k, 2i）（Table 2）。
（图片来源：Chem. Sci.）
作者随后对溴吡啶和炔的底物范围进行探索（Table 3）。不论是端炔还是内炔都可以兼容此体系。当使用不对称的炔作为反应物的时候，通常带有大取代基的碳与1号位相连。此外，一系列取代的二溴吡啶都可以实现此类转化，得到相应的吲哚嗪类化合物2。
（图片来源：Chem. Sci.）
接下来，作者反应机理进行初步探索（Figure 3）。当不加入氯源的时候，产物1a的产率大幅下降，并大量回收起始原料（Figure 3a）。当使用其它氯源（如Bu4NOTf）代替Bu4NCl的时候，产率降低至18%，这些现象证实外加氯源可以改变反应效率。不同对位取代的亚胺竞争反应证明富电子的亚胺优先反应得到产物，从而支持其在反应中起到亲核试剂的作用（Figure 3b）。此外，CO的压力也会影响此反应，当仅在1 atm CO存在下，产物的产率相对于在3 atm CO压力下会低一些，这与CO作为配体可以优先发生还原消除和稳定Pd(0)物种的特性相符合（Figure 3c）。基于上述控制实验，作者提出了可能的反应机理（Figure 3d）：首先2-溴吡啶与零价钯发生氧化加成以及CO的插入得到酰基钯中间体4；在外加氯源的存在下，通过配体交换以及还原消除得到酰氯类化合物（Path A）；然而反应在不存在外加氯源的时候也可以进行，说明亚胺也可以与其它的亲电中间体反应，但是反应效率可能会低一些，比如酰基钯络合物4（Path B），或者酰溴类物质。
（图片来源：Chem. Sci.）
总结：
加拿大麦吉尔大学Bruce A. Arndtsen课题组报道了钯催化的多组分反应，该反应利用2-溴吡啶、CO、亚胺和炔实现多种吲哚嗪类化合物的合成。在此反应中，CO并没有结合在最终产物中，而是用于构建高能量的1,3-偶极化合物，其随后与亚胺和炔串联得到产物。从合成的角度来看，此反应为吲哚嗪类化合物的合成提供了新的方法，也为其它杂环化合物的合成提供了新的思路。
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