PNAS：细胞毒性CD4 T细胞竟是长寿的关键

日本RIKEN综合医学科学中心（IMS）和庆应大学医学院的科学家利用单细胞RNA分析发现，超级百岁老人（超过110岁）拥有一种称为细胞毒性CD4 T细胞的免疫细胞。这项研究于近期发表在《PNAS》上。

https://doi.org/10.1073/pnas.1907883116

超级百岁老人是一个独特的群体，他们非常罕见，例如，2015年日本的100岁以上人口超过61,000，而110岁以上只有146，并且这些人一生中相对不易受诸如感染和癌症等疾病的侵害，这意味着他们可能具有特别强大的免疫系统。

从血液样本采集到可视化的单细胞转录组分析的实验示意图

为了深入探索超级百岁老人的免疫状况，研究人员研究了他们的循环免疫细胞。他们从7位超级百岁老人中获得了41,208个细胞（平均每个受试者5,887个），并从年龄在50-80岁的5个对照组中获得19,994个细胞（平均每个受试者3,999个）作为对照。通过单细胞转录组分析发现，虽然超级百岁老人的B细胞数量较少，但T细胞的数量却大致相同，尤其是T细胞的一个子集数量有所增加。分析这些细胞后，发现其具有很高的细胞毒性，可以杀死其他细胞，在某些个体中占所有T细胞的80％，而对照组中只有10％或20％。

超级百岁老人和对照组PBMCs（外周血单核细胞）的二维tSNE可视化结果

通常，带有CD8的标记的T细胞具有细胞毒性，而CD4标记的T细胞则没有细胞毒性，因此研究人员首先认为可能是CD8阳性细胞增加了，但事实并非如此。相反，似乎超级百岁老人的CD4阳性细胞获得了细胞毒性。有趣的是，当研究人员观察年轻受试者的血液时，CD4阳性细胞毒性细胞相对较少，表明这不是年轻人的标志物，而是超级百岁老人的特殊特征。

超级百岁老人中细胞毒性CD4 T细胞的扩增

为了研究这些特殊细胞的产生方式，研究小组详细检查了两名超级百岁老人的T细胞受体，发现它们是由克隆扩增过程产生的，其中最常见的克隆型占整个CD4 T细胞总数的15％至35％，这意味着许多细胞是单个祖先细胞的后代。

论文的第一作者Kosuke Hashimoto表示：“我们对研究这群人特别感兴趣，因为我们认为他们是健康衰老的良好典范，这对于像日本这样的老龄化发展迅速的社会非常重要。”

超级百岁老人在其循环淋巴细胞中具有独特的特征，这可能代表通过维持对感染和疾病的免疫反应来实现超长寿命的基本适应。该小组的负责人之一、IMS副主任Piero Carninci说：“这项研究表明单细胞转录分析如何帮助我们了解个体或多或少对疾病的敏感性。CD4阳性细胞通常通过产生细胞因子发挥作用，而CD8阳性细胞具有细胞毒性，这两种特征的结合可能使这些个体特别健康。我们认为，细胞毒性CD4 T细胞在大多数人中相对不常见，用于对抗已建立的肿瘤或对免疫监视很重要。令人兴奋的是，它为我们提供了新的见解，使人们可以了解寿命长的人们如何保护自己免受疾病的侵害。”

[1]Could cytotoxic T-cells be a key to longevity?

[2]Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells insupercentenarians

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