年度回顾专题 | 葛均波：2020年心血管治疗领域研究进展

撰写 | 复旦大学附属中山医院心内科 戴宇翔 葛均波

2020年是风云变幻的一年，新冠肺炎疫情改变了几乎所有人的日常及生活方式，抗击新冠肺炎疫情以及疫苗开发成了2020年医学领域的重心所在，尽管如此，除了新型冠状病毒与心血管相关疾病备受关注外，心血管领域其他研究也未停下前进的脚步，在此，笔者将2020年心血管治疗领域的研究进展总结如下。

降糖药物开发的重点之一是寻找有心血管保护作用的药物，SGLT2抑制剂作为一种新型降糖药物由于其心肾保护作用而备受关注。近期研究提示，SGLT2抑制剂带来的心肾获益与服用者是否患有2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）无关，关于SGLT2抑制剂在降糖外的额外作用机制可能使其向非糖尿病患者中使用提供依据。2015年EMPA-REG OUTCOME研究显示SGLT2抑制剂恩格列净明显降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管死亡和全因死亡风险；2017年CANVAS研究显示，T2DM合并2个心血管高危因素患者中，SGLT2抑制剂卡格列净使心衰住院风险降低33％，肾衰风险降低40％；2018年DECLARE-TIMI 58研究显示SGLT2抑制剂达格列净使T2DM患者的心血管死亡和心衰住院复合主要终点相对风险降低17％；2019年CREDENCE研究显示SGLT2抑制剂卡格列净可安全地降低T2DM合并慢性肾脏病患者的肾衰风险，并能预防心血管事件发生；上述研究提示了SGLT2抑制剂的心肾保护作用。随后，2019年的DAPA-HF研究明确无论是否合并T2DM，SGLT2抑制剂达格列净均可以降低心衰患者心衰恶化和心血管死亡风险。

2020 ESC公布的DAPA-CKD研究结果显示，在慢性肾脏疾病患者中，无论是否患有T2DM，SGLT2抑制剂达格列净可将肾功能恶化以及因肾脏疾病或心血管疾病死亡的终点事件发生率显著降低39%。2020 ESC同期公布的EMPEROR-Reduced结果显示无论是否合并糖尿病，慢性射血分数减低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者在标准治疗基础上应用SGLT2抑制剂恩格列净治疗均能显著降低心血管死亡或因心力衰竭住院的主要复合风险，且SGLT2抑制剂治疗组肾小球滤过率下降速度与严重不良肾脏事件风险均低于安慰剂组。既往SGLT2抑制剂对心衰二级预防的研究主要是集中于T2DM或者心衰代偿期患者，鲜有针对心衰失代偿期的研究。2020 AHA公布的SOLOIST-WHF研究，在T2DM合并心衰失代偿患者中应用SGLT2抑制剂索格列净可将心源性死亡或因心力衰竭住院和急诊就诊等终点事件发生率降低33%。该研究将SGLT2抑制剂对心衰治疗适应证向心衰失代偿患者中推广。此外，在亚组分析中还看到无论对于射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）还是HFrEF，应用SGLT2抑制剂索格列净均可减少终点事件的发生，但是在HFpEF患者中效果更好。考虑到目前HFpEF的治疗措施相对有限，而索格列净对于HFpEF的巨大保护作用可能会为HFpEF治疗提供新的靶点。2020 AHA同期公布的SCORED研究，在T2DM合并CKD患者中应用SGLT2抑制剂索格列净，可将心血管死亡或因心力衰竭住院和急诊就诊等终点事件发生率降低26%。

鉴于SGLT2抑制剂目前广泛的心血管和肾脏保护获益的有力证据，无论是否合并糖尿病，欧美及我国指南都将SGLT2抑制剂作为慢性心力衰竭的推荐用药之一，且相关临床研究证据支持SGLT2抑制剂家族向包括失代偿心衰、HFpEF等多个适应证推广应用。

近十年来包括沙库巴曲/缬沙坦和SGLT2抑制剂家族等在内的多种新型药物在传统金三角的基础上给了慢性心衰患者新的治疗选择，但标准治疗仍还有许多亟待提高的空间。Vericiguat是一种新型sGC激动剂，通过与NO无关的结合位点直接刺激sGC，增强了环鸟苷单磷酸途径，通过稳定NO与结合位点的结合，使sGC对内源性NO敏感，可改善心肌和血管功能，预防甚至逆转左心室肥厚和纤维化，减缓心室重构，并通过全身和肺血管舒张减少心室后负荷。2020 ACC公布的VICTORIA研究入选5050例近期恶化的慢性心衰患者，发现Vericiguat可将心血管死亡或首次住院治疗心衰等终点事件的发生率降低10%，将心衰住院发生率降低9%，将全因死亡或因心衰住院复合终点降低10%，VICTORIA研究首次证明通过加强环磷酸鸟苷酸通路可能成为一个新的心衰治疗靶点。

稳定性冠心病介入治疗与药物治疗的治疗策略之争一直是冠心病领域的热点。2007年COURAGE研究显示，稳定性冠心病患者血运重建较最佳药物治疗并无额外获益。2020年NEJM的4篇文章一起公布了ISCHEMIA研究的所有结果。ISCHEMIA研究提示对于稳定性中重度缺血患者，早期介入策略组与早期药物策略组相比，并不能降低主要不良心脏事件发生率，但早期介入策略组降低了自发性心肌梗死的发生率33%，而且明显减少了心绞痛症状以及改善了生活质量，早期药物策略组4年内有23%因治疗失败进行了介入诊疗。ISCHEMIA-慢性肾病研究也发现，早期介入策略组对该组人群未能带来显著获益。COURAGE研究、BARI2D研究、RITA-2研究、ORBITA研究等结果均提示稳定性冠心病中药物优化治疗的重要性，介入治疗的适应证应该更为严格；但同时我们应该看到，上述研究中介入治疗组均是基于造影结果进行的决策，而造影结果无法反映冠脉病变的生理学功能。冠状动脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）的问世使基于冠状动脉造影的直接经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）策略受到了挑战和质疑。FAME研究表明在多支血管病变的稳定性冠心病患者中，FFR指导的PCI策略优于造影指导的PCI策略，在减少支架使用数量的基础上，降低了死亡、心肌梗死和再次血运重建复合终点发生率；FAME2研究表明FFR≤0.8的病变介入治疗是获益的，但FFR＞0.8病变不需要行介入治疗也是安全的。基于上述研究，FFR指导的PCI在稳定性冠心病指南中得到推荐。

众多研究已经证实相比较于冠脉造影的二维显影，腔内影像技术可以评估冠脉病变的性质、严重程度、累积范围以及参考血管的直径情况，从而能够指导术者选择正确的策略，达到最佳的介入治疗效果。2020TCT公布的PROSPECT Ⅱ研究中，利用近红外光谱-血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）成像，评估罪犯病变成功PCI治疗后的急性心肌梗死患者中非罪犯病变的自然演变，以及预先定义的高风险病变特征对远期主要心血管不良事件（major adverse cardiac events，MACE）的预测价值。研究共纳入898例受试者，其中有189例受试者存在≥1处斑块负荷≥65%的非罪犯病变，716例斑块负荷<65%的患者，共计805例纳入最终分析，中位随访时间3.7年。研究发现IVUS可帮助确定富含脂质的非罪犯病变，而后者未来发生冠状动脉事件的风险显著增加，同时满足斑块负荷重及富含脂质两种特征的斑块面临着尤其高的MACE风险。2020 TCT公布的ULTIMATE研究共纳入了1448例接受药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES）的受试者，并进行为期3年的随访，其结果证实，IVUS指导的支架植入通过显著降低靶血管失败率来改善患者的临床预后，尤其在IVUS评价达理想标准的患者获益更明显。

近年来冠脉生理功能学检测手段在PCI治疗中的作用愈加突出，基于FFR的系列衍生技术也得到了快速发展，近期欧美及我国的介入指南均将FFR指导PCI列为ⅠA类的推荐。FFRCT在冠状动脉CT血管成像基础上无创评价冠脉病变，兼有解剖学和功能学双重优势，显著减少冠脉造影的比例，可以避免不必要的有创性冠脉功能学评估，改善PCI患者的临床预后，通过预测MACE帮助临床决策。但同时我们也应该看到以FFR为代表的生理评估也并非万能。对于稳定性心绞痛，FFR在识别血管病变固定狭窄导致的缺血程度有很大的价值；但斑块的稳定性是FFR无法评估的劣势所在，而易损斑块是发生不良心血管事件的独立预测因素。因此，对于中等程度固定狭窄伴易损斑块的高危病变单纯使用FFR容易带来假阴性的判断结果。2020 TCT公布的COMBINE光学相干断层成像技术-FFR研究入选了547例具有一个或以上非罪犯靶病变且血管狭窄度处于40%~80%的糖尿病合并稳定或急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者，对FFR>0.80的病变使用光学相干断层成像技术识别易损的薄纤维帽粥样硬化斑块（thin-cap fibroatheroma，TCFA）病变，主要终点是包括心源性死亡、靶血管心肌梗死、靶病变血管重建或因不稳定/进展性心绞痛再住院在内的MACE。研究结果显示，有TCFA的FFR阴性患者MACE发生率显著高于无TCFA组，与FFR阳性的血运重建组没有明显差异。COMBINEOCT-FFR研究提示在糖尿病患者FFR>0.80的病变中可能有超过25%实际上为高危病变，TCFA是MACE发生率的强有力预测因子，没有缺血的病变未必不会发生MACE，因而腔内影像与生理学评估的联合使用可以提高识别FFR阴性的高危病变/患者的准确性。

由上述证据我们可以看到，腔内影像与生理学评估在不同的病变中各有所长，优势互补，互相不可替代，二者的相互结合甚至融合将会对优化PCI、完成精准化治疗尤为重要。

支架植入术后的最佳抗血小板治疗方案一直是临床上争议的热点与焦点，如何选择抗血小板药物的种类以及治疗时间都是关乎患者临床预后的重要问题。在一代药物涂层支架时代，为减少晚期支架内血栓的发生，延长的双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）时程以及基于新型二磷酸腺苷受体拮抗剂、更强的DAPT方案成为趋势。随着新一代药物涂层支架以及新型二磷酸腺苷受体拮抗剂的广泛使用，短程DAPT随后单药抗血小板方案成为新的趋势，抗血小板治疗策略由激进趋于平衡。GLOBAL LEADERS研究和TWILIGHT研究结果都表明，短期使用DAPT后，替格瑞洛单药治疗较标准双抗治疗相比，可大幅减少出血风险同时不影响缺血获益，为临床高危PCI患者特别是高出血患者提供新的治疗策略。

2020 ACC公布的TWILIGHT-COMPLEX研究基于TWILIGHT研究中复杂高危PCI患者，研究结果显示复杂PCI患者替格瑞洛单抗BARC 2型、3型或5型临床相关出血事件的发生率较标准DAPT组降低了46%，且不增加缺血风险。2020 ACC公布的TWILIGHT-糖尿病亚组分析基于TWILIGHT研究中高危PCI合并糖尿病患者，研究结果提示，合并糖尿病的高危PCI患者在3个月DAPT之后，继以替格瑞洛单抗12个月较标准DAPT方案显著降低MACE相对风险30%，降低出血风险的同时未增加缺血风险。2020 ACC公布的TICO研究，纳入韩国38个中心，共3056例ACS患者，研究结果显示，ACS患者中DAPT 3个月，继续替格瑞洛单药抗血小板治疗组较传统DAPT 1年组临床净获益显著，降低心肌梗死溶栓治疗临床试验主要出血相对风险44%。以上研究提示替格瑞洛单药抗血小板治疗方案可能是一种平衡缺血和出血风险的优化治疗策略，可能适用于接受新一代DES治疗的ACS患者。

此外，基因指导下制定抗血小板治疗策略近年来成为热点。氯吡格雷是一种需要肝脏CYP生物酶将其转化为其活性代谢物的药物前体，CYP2C19功能缺失性等位基因（loss-of-function allele，LOF）可降低人体对氯吡格雷的代谢能力，导致血小板反应活性升高，可能增加心血管事件风险。因此，CYP2C19基因型指导下的抗血小板治疗可能是一种合理的抗血小板治疗策略。尤其是CYP2C19基因的突变频率存在明显的种族差异，相比于白人和黑人，东亚人群有更高的LOF携带率。2020 ACC公布的TAILORPCI研究探讨了基因检测分型指导口服P2Y12受体抑制剂选择对PCI术后预后的影响，其中CYP2C19 LOF携带者接受替格瑞洛治疗，非携带者接受氯吡格雷治疗，研究共纳入5276例接受PCI治疗的ACS或稳定性冠状动脉疾病患者，大约有35％的CYP2C19 LOF携带者和65％的非携带者。研究结果显示，PCI术后的1年内，基因分型组主要复合终点事件发生率减少了34％，但无统计学差异，获益在PCI后3个月时差异最大，与传统治疗组相比，基因型指导治疗组显著降低复合终点事件79%。

尽管TAILOR PCI研究没能得到统计学差异的结果，《抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议》对于PCI术后患者不推荐常规CYP2C19基因型检测，ACC/AHA对于ACS或PCI术后患者行CYP2C19基因型检测同样为Ⅱb类推荐，证据级别C，但是我们应该看到东亚人群更高的CYP2C19基因突变频率，基于基因指导的个体化抗血小板策略仍然可能是未来深入研究精准治疗的方向。此外，尽管存在着众多的混杂因素，替格瑞洛仍显示出降低MACE的趋势，并且没有增加出血事件，因而联合GLOBAL LEADERS研究，TWILIGHT及其亚组研究，以及TICO研究等结果，我们可以看到替格瑞洛作为短期DAPT后的单药治疗可能是新一代DES时代的抗血小板治疗首选。

“胆固醇致动脉粥样硬化”理论是动脉粥样硬化的经典机制之一，低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）被公认为心血管疾病的主要风险因素。他汀的问世在动脉粥样硬化性心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）防治中具有里程碑式的意义。他汀类药物通过抑制胆固醇合成的关键酶——HMG-CoA还原酶，进而上调低密度脂蛋白受体活性及其数量，有利于肝细胞从血液中摄取更多胆固醇，降低血液胆固醇水平。大量以他汀类药物治疗为基础的临床试验结果反复证明，他汀类药物通过有效降低胆固醇，能够有效防治动脉粥样硬化相关疾病，但他汀类药物降低胆固醇幅度有限。而21世纪初发现的前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein converta sesubtilisin/kexin type 9，PCSK9）为降胆固醇治疗提供了一个全新的靶点，被誉为是继他汀类药物之后降脂领域的最重要进步。PCSK9与LDL受体的细胞外结构域结合，靶向LDL受体至溶酶体腔室，使LDL受体降解，因而，PCSK9抑制剂能干扰其与LDL受体的结合，使肝脏表达更多的LDL受体，从而降低血浆LDL-C水平。近年来，PCSK9抑制剂一直是心血管领域的热点，FOURIER、ODYSSEY等研究都证实了PCSK9抑制剂在ASCVD二级预防中的作用。

但PCSK9抑制剂需皮下注射，且每2周使用一次，较频繁的频率及其价格一定程度上限制了其使用，针对PCSK9位点更为长效的药物成为了新的方向。作为一种首创的siRNA降胆固醇药物，ORION系列研究证实了Inclisiran在降胆固醇方面的有效性和安全性。Inclisiran利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，并实现降低LDL-C水平。通过皮下注射给药，在第0、3个月各给药一次后，维持期每6个月给药一次，一年只需注射2次。2020 ACC公布的ORION系列研究结果显示，在杂合性家族性高胆固醇血症，ASCVD和/或ASCVD风险当量的成人患者中，Inclisiran能持久地、有效地降低LDL-C50.2%，且MACE发生率显著降低。ORION系列研究表明，长间隔用药降胆固醇成为可能，Inclisiran大大增加了降脂治疗的依从性，减少了胆固醇水平的波动。此外，靶向创新靶点血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like 3 protein，ANGPTL3）的Evinacumab在风险极高的纯合家族性高胆固醇血症患者中的Ⅲ期临床试验结果表明，在现有多重降脂治疗的基础上，Evinacumab可使高胆固醇血症患者的LDL-C水平进一步降低49%，且具有良好的耐受性。ANGPTL3是LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯代谢的关键调节因子，ANGPTL3的功能缺失突变可导致LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的降低。

近年来，随着降胆固醇创新靶点的不断出现，调脂药物蓬勃发展，百花齐放，越来越多的创新药物更为有效地降低胆固醇，从而改善ASCVD的预后。

炎症学说被认为是动脉粥样硬化发生发展的重要机制之一，但一直没有研究证据证实。2017年NEJM发表的CANTOS研究表明，IL-1β单克隆抗体卡那单抗能够在优化药物治疗的基础上进一步降低急性心肌梗死后心血管事件的发生风险15%，该研究首次证实抗炎药物在冠心病二级预防中的作用。但卡那单抗价格昂贵，且增加致死性感染事件发生风险。而同样作为抗炎药物，秋水仙碱可通过减少E-选择素、L-选择素及内皮素的表达等多个途径发挥抗炎作用，且价格便宜，其安全性已得到广泛验证。2019 AHA公布的COLCOT研究结果表明，每天0.5 mg的小剂量秋水仙碱可降低急性心肌梗死患者的心血管事件风险23%，这一令人鼓舞的结果再次燃起人们对冠心病抗炎治疗领域的研究热情。2020 ESC公布的LoDoCo2研究评估了每日0.5 mg的小剂量秋水仙碱在稳定性冠心病患者的疗效。研究共纳入5552例慢性冠心病患者，在充分降脂和抗栓治疗基础上，每天0.5 mg的小剂量秋水仙碱可以进一步降低包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中以及缺血驱动的冠脉血运重建在内的复合终点事件发生率31%，其获益在治疗早期即出现，且随着治疗时间延长，获益逐渐显著。另外在长期随访过程中，患者对秋水仙碱表现出良好的耐受性。与CANTOS研究和COLCOT研究结果相似，LoDoCo2研究为抗炎症治疗进一步降低冠心病患者的心血管病事件风险提供了重要的循证证据，为秋水仙碱用于冠心病患者的常规二级预防提供了有力支持。

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种较常见的常染色体显性遗传心肌病，由于编码肌节蛋白的特定基因突变所致，有明显的家族史，在普通人群中患病率约为1/500。左心室流出道梗阻是HCM全因死亡最强的预测因子，同时也成为肥厚型心肌病心源性猝死的独立危险因素。梗阻性HCM患者，易发生致命性心律失常，死亡率较高，靶向药物Mavacamten的出现无疑是此类患者的曙光，Mavacamten是一种小分子肌节蛋白抑制剂，可以抑制ATP酶的活性。2020 ESC公布的EXPLORER-HCM研究入选了251例梗阻性肥厚型心肌病患者，随机分至Mavacamten组（123例）和安慰剂组（128例），持续治疗30周。研究结果显示，Mavacamten达到了症状和心脏功能复合评分改善的主要终点，与安慰剂相比，使用Mavacamten的患者运动后左室流出道压力阶差的下降更为显著，症状评分也更高。

编辑：郑梦莹

排版：郑梦莹