【科学普及】细胞核起源于病毒？

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细胞中，一个“病毒工厂”（图中左侧大而圆的结构）被其生产出来的新病毒颗粒（若干小多边体）包围。这种病毒工厂是病毒构建的，可以将病毒DNA与宿主隔离开来。（来源：Quanta Magazine; 原始显微照片: Masaharu Takemura）

动物、植物、真菌和原生动物的细胞各不相同，不过它们都有一个显著的共同特征：细胞核。虽然它们还有其它细胞器，比如产生能量的线粒体，但是细胞核作为一种清晰可辨、包含遗传物质的有孔囊袋状结构，于1925年启发生物学家埃德·查顿（Édouard Chatton）创造了“真核生物”这一术语，用来指代具有“真正内核”的生物。他把其余生物称为“原核生物”，表示“有核之前的”生物。这种划分有核和无核生物的二分类方法随后成为了生物学的基础。

现在没人确切地知道细胞核是如何演化成胞内一个关键区域的。然而，越来越多的证据使研究人员认为细胞核或许和线粒体一样，起源于一种共生关系。但关键的不同之处在于，带来细胞核的可能不是一个单独的细胞，而是病毒。

“有关我们是什么，或者说真核生物是什么的问题，或许是一种所谓涌现复杂性的典型案例，”酵母生物技术公司MicroBioGen的研究主管菲利普·贝尔（Philip Bell）解释说。贝尔早在2001年就提出了真核生物细胞核的病毒起源学说，并在2020年9月更新了这一理论。“三种有机体聚集在一起组成了一个新的共同体，它们融合得如此之好，以至于实际上形成了一种新的生命形式。”

他和其他研究人员从一些发现中更加坚信了这一推论，例如，他们证明巨病毒在原核细胞内建立了“病毒工厂”——一些很像细胞核的隔室，它们分开了转录（读取基因）和翻译（构建蛋白质）过程。“我认为这是目前最有说服力的模型，”他说。

大多数研究真核生物起源的人可能不同意他的观点；有些人仍然将其描述为一种边缘想法。但病毒起源学说的支持者指出，近来的一些发现同样能支持该模型，而且他们相信有利于这种假说的决定性证据已经触手可及。

科学家们普遍认为真核生物最早出现在25亿年至15亿年前。有证据表明，当时，一种细菌寄生到另一种原核生物——古细菌内，并成为了它的线粒体。但是，细胞核的出现却是一个更大的谜团：甚至没有人知道那个原始的古细菌是否已经是一种有核的原真核生物（proto-eukaryotic cell），亦或细胞核是否在更晚才出现。

任何关于真核生物细胞核起源的理论都要能解释它的若干特征。首先是其结构性质：细胞核的外膜和存在一层由纤维组成的网络结构的内膜，以及连接其内部和细胞其他部分的核孔。另外，还有它将基因的表达限制在其内部，而将蛋白质的构建留在外面的奇怪方式。而一个真正有说服力的起源理论还必须解释为什么细胞核会存在——是什么演化压力促使这些古老的细胞把自己的基因组围了起来？

在过去一个多世纪的大部分时间里，关于细胞核起源的猜想不能回答上述任何一个问题。但在21世纪初，两位研究人员独立地提出了细胞核来源于病毒的观点。

彼时还是名古屋大学研究助理的武村政春（Masaharu Takemura），在DNA聚合酶（细胞用来复制DNA的酶）的生化研究中，对它们的演化过程产生了兴趣。“我对真核生物、细菌、古细菌和病毒的DNA聚合酶进行了演化系统发生分析，”现为东京理科大学分子生物学和病毒学家的武村在一封电子邮件中回忆道。他的分析表明，有一类病毒（痘病毒）的DNA聚合酶与真核生物中一种主要的聚合酶惊人地相似。他推测，这种真核生物的酶或许起源于某种古老的痘病毒。

武村已经知道痘病毒会在它们所感染的细胞内创建一个隔室，并在其中制造和复制病毒。这些事实合起来让他建立一种理论：真核细胞的细胞核产生于这些原始的痘病毒隔室。2001年5月，他在《分子进化杂志》上发表了该理论。

与此同时，在澳大利亚，贝尔也因为不同的原因得出了类似的结论。20世纪90年代初，还是研究生的他对细胞核的起源理论产生了兴趣，尤其是那些认为细胞核和线粒体一样，可能是从内共生体演化而来的想法。“看了五分钟，我就说，‘天啊，如果是内共生体，那就不是细菌性的内共生体’，”他回忆说。他觉得，细菌和真核生物基因组之间有太多的不同，比如真核生物的染色体是线性的，而细菌的染色体往往是圆形的。

但当他研究病毒基因组时，他发现痘病毒和真核生物的基因组结构之间有着惊人的相似之处。“我花了9年时间才发表了第一版模型，”他指出。然后他反反复复花了18个月的时间，才在《分子进化杂志》上发表了论文......不过比武村论文发表晚了4期。

近20年后的今天，武村和贝尔都独立地更新了他们的假说。武村的修改版本于2020年9月3日在线发表于《微生物学前沿》，贝尔的则于2020年9月20日发表于《病毒研究》。“他又抢在了我前面，”贝尔笑着说。

两位科学家都引用了近来发现的一种非同寻常的“巨病毒”，这是他们修正论文的主要原因之一。当武村和贝尔发表他们最初的假说时，这些病毒还没被发现。它们的基因组有超过一百万个碱基对，在大小上可与那些自主生长的小型细菌相匹敌，而且它们携带了一些基因，可以编码参与细胞基本过程的蛋白。（有一些证据表明，真核细胞中的上述蛋白来自这些病毒。）

但最重要的是，这些巨病毒在宿主细胞的细胞质中复杂的、自建的隔室内进行复制，这就是为什么这些病毒和痘病毒一样，被归类为核质巨DNA病毒（NCLDVs）。巴黎巴斯德研究所的进化生物学家帕特里克·福特雷（Patrick Forterre）认为，对于这些巨病毒来说，它们制造的隔室是“与真核细胞核一样大的病毒工厂”。更令人惊讶的是，NCLDVs制造出的感染真核细胞的病毒工厂也有像细胞核一样的内膜和外膜。福特雷、武村和贝尔均认为巨病毒就是细胞核的起源。

根据福特雷的说法，巨病毒演化成细胞核有两种可能的方式。“要么是病毒工厂变成了细胞核，要么是原真核细胞......借鉴病毒的做法，把自己变成病毒工厂以保护染色体，”他说。

武村认为后者的可能性更大：病毒更可能是无意间为细胞核的产生作出了贡献，它既刺激了古细菌建设屏障保护遗传物质，又是构建屏障所需的一些基因的来源。

根据他的假设，很久以前，一种巨大的病毒构建了一个病毒工厂，封闭了自己的基因组，但同时也封闭了宿主古细菌的基因组。但与大多数被感染的细胞不同，这个宿主成功地窃取了病毒的筑障技巧，并构建了自己的隔室——它可以保护自己的基因组不受病毒攻击。随着时间的推移，这个半永久性的屏障演变成了我们所知的细胞核。

贝尔更倾向于病毒工厂直接成为细胞核的方式，因为这个过程更接近于如今已知的感染原生生物的病毒行为。“它们更像是《天外魔花》（Invasion of the Body Snatchers），”他说。

他认为，巨病毒感染了古细菌，并建立了一个病毒工厂，但并没有杀死其宿主细胞。相反，这种结构延续了下来。“然后，病毒作为一个基因大盗，偷走了古细菌的基因，并完全摧毁了它的基因组，”他解释说。这是病毒的一个共同特点，特别是巨病毒——它们从宿主那里窃取基因，这使得它们不再那么依赖宿主。这种理论甚至可能用来解释为什么如此多线粒体基因转移到了细胞核中：“多年来，细胞核也在一直在从线粒体中窃取基因，并开始控制它。”

所以从某种程度上来说，“病毒只是把古细菌当做大衣穿了起来，”贝尔说。他指出，如果这个模型是正确的，“你可以说每个人体细胞的核心都是一个病毒”。

自从武村和贝尔的早期的论文发表以来，一些发现与细胞核起源于病毒的观点相吻合。例如，科学家们发现了巨病毒家族树的所有分支，拓宽了我们对它们演化的理解，特别是它们与宿主交换的重要基因——在某些情况下，它们窃取了这些基因，又重新还给了细胞。

此外，2017年，研究人员还发现了一种病毒，它在细菌宿主体内构建了一个病毒工厂。在此之前，似乎只有感染真核生物的病毒能制造病毒工厂。因此，在原核生物中发现病毒，说明很早之前可能就发生了类似的过程，并导致了细胞核的产生。

就2017年发现的这个病毒而言，“这种类似细胞核的结构不是以膜为基础的，”武村说，这使得它与许多病毒工厂和真核细胞核不同。不过，他还是觉得，病毒能在原核细胞内围绕其基因组构建保护性的隔室，“强有力地表明，在古老的真核细胞中......病毒（可能）制造了同样的隔室”。

图示拟菌病毒为几年前才发现的一种巨病毒。（图片来源：JP Baudoin and D Brahim Belhaouari, IHU Mediterranee Infection）

就在2020年，研究人员在冠状病毒制造的双层膜病毒工厂中发现了孔隙，这些孔隙奇怪地让人联想到细胞核上的核孔。威斯康星大学麦迪逊分校的演化生物学家戴维·A·鲍姆（David A. Baum）在一封电子邮件中写道：“如果这个结果成立，并且假设形成孔隙的蛋白质不是来自真核生物的基因组，那么它确实能成为应对反病毒模型的依据。”

不过，鲍姆并不认为病毒与细胞核的起源有关。对他来说，这个想法只会让事情变得更复杂。他写道：“细胞核产生的过程中有什么困难需要病毒来解决呢？”

鲍姆和他的表弟、伦敦大学学院的细胞生物学家巴兹·鲍姆（Buzz Baum）一起提出了一个不同的假说：细胞核其实是早期古细菌外膜的残余物。本质上讲，他们认为一个早期古细菌开始通过这些探索性的膜泡接触周围的世界，并与细菌产生联系。随着时间的推移，这些膜泡不断增长，直到它们再次融合到一起——产生了新的外膜和内膜褶皱，并催生了其他细胞内隔室。“已知与真核生物亲缘关系最近的生物具有广泛的细胞外突起”，它们与原核生物相互作用，戴维指出，“与我们提出的模型惊人地相似”。

至于有些证据显示，病毒给予了真核生物一些最重要的核蛋白，他最担心的是难以确定这一过程的方向性。“病毒是最贪婪的小偷，”他说，所以它们不断地从宿主那里获取基因。“我认为我们必须非常谨慎地确定是否已经发现了病毒和真核生物之间的相似之处。我们尚不清楚是它们把基因给了真核生物，还是真核生物给了它们。”

巴黎—萨克雷大学的微生物生态学家、法国国家科学研究中心的科研主任普瑞菲卡西翁·洛佩斯-加西亚（Purificación López-García）同样不相信真核生物依赖来源于病毒的蛋白。她说：“根本没有证据表明病毒与细胞和细胞核之间存在任何同源关系”。

然而洛佩斯-加西亚也不同意鲍姆表兄弟提出的膜泡模型。她和同事认为真核生物并不是起源于那个吞噬了细菌（后来成为线粒体）的古细菌。相反，在他们看来，因为发生了更早的共生事件，古细菌已生活在一个更大的细菌内部。“因此，在我们的模型中，细胞核来自这个古细菌，而细胞质则来自细菌。”她解释说，这个二重模型包含了未成形的线粒体。

但武村说，这些假说是有缺陷的，因为它们充其量只能 “解释细胞核的出现”，它们缺乏演化上的逻辑，无法解释为什么基因组要被框起来，以及为什么制造蛋白质的部件被排除在外。这也是贝尔所坚持的一个观点：他认为其他任何假说都不能解释为什么转录和翻译过程会分离开来。

病毒起源是最合理的，而且有最有力的证据，福特雷说。“我认为他们的理论并不一定严谨，”他在谈到那些反对者的理论时说，“病毒在这个理论中扮演了重要角色。”

要说服像鲍姆表兄弟和洛佩斯-加西亚这样的科学家接受福特雷的观点，还需要更多的证据。但20年来的技术进步，或许终于让这种证据触手可及了。

就在2020年，来自日本的研究人员宣布，经过十多年的努力，他们终于分离并培养出了洛基古菌（Lokiarchaeota）——一种被认为与原始真核生物是共生关系的古细菌。这可能会让我们进一步发现感染我们远亲的病毒，以及感染的过程。

戴维说：“如果你发现一类新的病毒感染洛基古菌，进入细胞内部在那里安营扎寨，并开出小孔以促进转录信息快速流入细胞质——这将是更令人信服的证据，”它将可以证明细胞核来自病毒。

贝尔指出，研究人员最近对发现了洛基古菌的深海沉积物中的大量巨型病毒进行了测序。他希望有人能测试其中是否有病毒能够感染古细菌，如果有，它们是否能建立类似于核质巨DNA病毒所制造的病毒工厂。他说，证明这一点将“结束这场游戏”。武村也希望这种病毒确实存在。“发现能在古生物细胞中构建有膜且类似细胞核的结构的古细菌病毒，将是细胞核起源于病毒的最有力证据，”他说。

在掌握这种非凡的证据之前，细胞核起源于病毒的理论可能仍具有争议。但即使它最终没有得到学界认可，对该理论的每一次检验都会一点一点揭示出我们过往的演化历程——也正因如此，我们越来越接近“我从哪来”的真相。