【学术前沿】JMCB | 黄昆团队发现新冠病毒感染肾脏新受体 — 附同行点评
以下文章来源于JMCB科学前沿 ，作者黄昆课题组
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截至目前，全球新冠肺炎（Coronavirus Disease 2019, COVID-19）累计确诊病例超过1亿例，波及192个国家和地区，成为近百年来最大的公共卫生危机。随着对该疾病认识的逐渐深入，研究者发现：新冠病毒也可感染除肺部以外的人体其他脏器。例如，56.9%的新冠肺炎住院患者发生急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI），且这种现象与新冠肺炎的不良预后和高死亡率密切相关。尸检和病毒学研究发现，肾脏是除肺以外的另一新冠易感器官，新冠患者肾脏中存在病毒包涵体和颗粒的富集，表明病毒直接感染肾脏（Farkash et al., 2020）。
鉴于新冠病毒的强传染性和致病性，确定其受体意义重大。血管紧张素II （angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）是目前已知最主要的新冠病毒受体，但ACE2抑制剂对新冠肺炎患者预后无明显改善作用，且病毒感染后ACE2在肾脏的表达水平明显下降（Nie et al., 2021），提示新冠病毒在肾脏很可能存在其它受体。
近日，华中科技大学同济医学院药学院黄昆团队在Journal of Molecular Cell Biology（JMCB）在线发表了题为“Kidney injury molecule-1 is a potential receptor for SARS-CoV-2”的文章，首次提出肾损伤分子KIM1（Kidney injury molecule-1）是新冠病毒的新型受体，可介导病毒对肾脏的入侵，并设计获得了相应的干预多肽。
黄昆团队长期潜心研究多肽药物对代谢疾病的治疗作用及机制，课题组前期发现了Apelin、Elabela等系列抗糖尿病并发肾病的多肽候选药物。新冠疫情爆发不久，团队就关注到新冠肺炎患者并发严重肾损伤，并导致不良预后与高死亡率（Chen et al., 2020; Yang et al., 2020），推测新冠病毒可能存在肾脏特异性受体。
肾脏损伤分子KIM1是主要在肾脏中表达的膜蛋白，肾脏损伤时近端小管中KIM1蛋白水平可显著上调达上千倍。研究表明，KIM1可介导埃博拉病毒（Ebola Virus）、登革热病毒（Dengue Virus）等多种病毒入胞。据此，团队应用分子模拟对接技术发现：在新冠病毒入侵中发挥关键作用的刺突蛋白（Spike protein）受体结合结构域（Receptor binding domain, RBD）与KIM1的胞外区域有结合；RBD可通过不同的结合口袋（binding pocket）分别与KIM1及ACE2结合，暗示这两个受体存在潜在的协同作用。
SARS-CoV-2-RBD与KIM1及ACE2的结合位点预测
在虚拟计算基础上，团队进一步利用免疫共沉淀（Co-IP）和荧光共振能量转移技术（FRET）等方法，验证了KIM1与SARS-CoV-2-RBD的结合及促进后者入胞。该研究可一定程度解释肾损伤新冠患者的不良预后和高死亡风险。团队提出了关于SARS-CoV-2入侵肾脏的“恶性循坏”理论：SARS-CoV-2入侵肾脏的早期阶段，主要结合ACE2（生理状态下表达水平高于KIM1）；病毒感染导致肾脏损伤，使KIM1显著上调成为SARS-CoV-2入侵肾脏的重要新靶标，进而促进病毒入侵细胞，加重肾脏损伤并进一步上调KIM1表达，从而形成恶性循坏。
基于KIM1与新冠病毒的互作序列，团队设计合成了多种多肽，用于阻断KIM1和SARS-CoV-2-RBD的结合，以期阻滞新冠病毒入胞，其中一种14个氨基酸的AP2肽能有效抑制KIM1和SARS-CoV-2-RBD的结合。目前该成果已申请专利，课题组将进一步与相关研究单位和企业合作，在生物安全实验室开展细胞和动物水平病毒实验研究，验证相应工作机理，力争临床转化应用。
本研究机理图
Chen, Y., Yang, D., Cheng, B., et al. (2020). Clinical Characteristics and Outcomes of Patients With Diabetes and COVID-19 in Association With Glucose-Lowering Medication. Diabetes Care. 43, 1399-1407.
Farkash, E.A., Wilson, A.M., Jentzen, J.M., et al. (2020). Ultrastructural Evidence for Direct Renal Infection with SARS-CoV-2. J. Am. Soc. Nephrol. 31, 1683-1687.
Nie, X., Qian, L., Sun, R., et al. (2021). Multi-organ Proteomic Landscape of COVID-19 Autopsies. Cell, doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.004.
Yang, D., Xiao, Y., Chen, J., et al. (2020). COVID-19 & Chronic Renal Disease: Clinical characteristics & prognosis. QJM. 113, 799-805.
作者简介
团队介绍
杨晨
张煜
陈红
研究方向：急性肾损伤的发病机制及相关多肽药物研究
研究方向：炎症反应的调控机制及相关药物设计
研究方向：糖尿病及其并发症的机理及治疗
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付彩云
浙江理工大学生命科学与医药学院教授，博导，副院长，多肽及蛋白药物研究所所长
先后入选浙江省万人计划科技创新领军人才和国家级青年人才项目
中国细胞生物学学会青年工作委员会委员
“细胞云谈”学术前沿云科普负责人
JMCB Early-Career Guest Editor
自新冠疫情暴发以来，截至2021年1月26日，全球累计确诊患者已超过1亿人，累计死亡患者已超过215万人。新冠病毒严重危害人民生命健康，至今仍没有很好的治疗策略。华中科技大学黄昆教授团队通过临床观察发现新冠肺炎住院患者普遍存在肾损伤，并伴随炎症、临床预后差和致死率高等特点。在最新一篇发表在Cell杂志的论文中，有研究者通过对新冠患者临床多器官进行分析，发现并确定了肾脏是新冠病毒除肺以外的第二个易感器官。
是什么原因导致肾脏如此容易感染新冠病毒呢？带着这个科学问题，黄教授团队展开了一系列探索研究，发现公认的新冠病毒进入细胞的ACE2受体抑制剂并不能有效缓解患者临床表现，推测在肾脏中可能有其他受体存在。该团队进一步发现，在新冠病毒入侵过程中发挥关键作用的刺突蛋白，其核心区段——受体结合结构域（Receptor Binding Domain, RBD）能够与肾损伤分子（KIM1）相结合，从而促进病毒颗粒入胞。基于KIM1和新冠病毒结合的互作序列，结合实验室成熟的多肽设计合成平台，黄教授团队设计了两种多肽序列来阻断新冠病毒入侵细胞，其中一种由14个氨基酸组成的多肽AP2能强效阻止新冠病毒入侵细胞。
综上所述，黄教授团队鉴定的新冠病毒入侵细胞的新靶点KIM1，为后续开发基于该靶点的新冠预防/治疗的多肽药物、小分子药物、抗体药物等提供了重要的理论基础。尤其值得一提的是，多肽药物具有分子量小，免疫原性低，副作用小，易于合成和改造等优点，是新药创制的重点领域。该团队已发掘的小分子多肽AP2，值得进一步优化完善并推动成果临床转化。
来源：JMCB科学前沿