年度回顾专题 | 董海龙：2020年麻醉学领域重要研究进展

撰写 | 空军军医大学第一附属医院麻醉与围术期医学科 雷翀 李敖 董海龙

WHO关于患者安全最新版统计资料（2019年9月13日更新）显示，不安全的临床诊疗造成的不良事件是世界十大死亡和残疾原因之一，因此患者安全应成为全球卫生优先事项。近年来，麻醉相关的患者安全已经得到极大提升（从20世纪40年代的每1000例手术1例死亡到目前每10万例手术2.3例死亡），麻醉学科已经从着眼于降低死亡率发展至改善患者围术期安全和促进患者长期的功能、认知和神经心理健康恢复。

麻醉深度对手术患者的近期预后及远期转归的影响是麻醉学领域近几年来关注的重点问题。系列观察性研究及队列研究结果都提示我们：对于危重症手术患者，麻醉过深可能会影响手术患者的转归甚至增加术后死亡率。但深麻醉和术后死亡率的因果关系缺乏随机对照研究的证实。在Lancet上发表的BALANCED前瞻性随机对照研究纳入6644例60岁以上接受大手术患者，比较浅麻醉（脑电双频指数50）和深麻醉（脑电双频指数35）对患者术后死亡率的影响。结果显示两组患者术后死亡率、住院时间、并发症发生率等指标均无显著差异。将该研究和以往类似研究聚合进行meta分析的结果也显示以脑电双频指数或脑电监测界定麻醉深度（镇静深度的评估）与手术患者术后死亡率之间没有显著的相关性。将来的研究应该致力于评价深麻醉和低血压之间的相互关系及其对手术患者预后的影响，如此既体现了由脑电图或者脑电双频指数监测的镇静深度，也体现了伤害性感受－抗伤害性感受之间的平衡。

对实体肿瘤患者来说，手术是治疗计划中最主要的组成部分。围手术期的三个因素削弱了癌症患者手术后自身免疫力：手术应激、使用挥发性麻醉剂和使用阿片类药物，这几个因素抑制患者内在的抗肿瘤能力从而影响肿瘤复发。区域麻醉技术可减轻手术应激反应、减轻疼痛强度、维持免疫监视作用，并减少可能损害机体免疫的药物（例如阿片类药物）剂量，从理论上说使用区域麻醉能降低肿瘤患者手术后复发率。在Lancet上发表的一项随机对照研究纳入了2132例乳腺癌患者，比较区域麻醉-镇痛（椎旁阻滞和丙泊酚）和全身麻醉（七氟烷吸入麻醉+阿片类药物）对患者乳腺癌复发的影响，结果发现两种麻醉方式下，患者术后肿瘤复发率没有显著差异，两组患者切口持续性疼痛的频率和严重程度也不受不同麻醉方式的影响。虽然此研究仍存在一定的局限性，如研究组的平均手术时间短，与大多数肿瘤切除手术的常规持续时间相比，分配到全身麻醉联合阿片类药物组的患者在围手术期接受的阿片类药物量相对较少，且吸入全麻的暴露时间相对较短，但是该研究仍然给我们临床实践提供了高等级的证据，证实不同的麻醉方案选择对肿瘤患者预后并不产生显著影响。

以往的观察性研究和meta分析结果提示与静脉麻醉药物相比，吸入麻醉药物具有心脏保护效应。美国心脏协会和欧洲心脏协会的指南甚至建议在对心脏手术患者实施麻醉时应该考虑到吸入麻醉药物对心脏手术患者术后生存率的益处。但吸入麻醉药物的临床获益并没有在随机对照研究中获得确证。在NEJM上发表的Myriad临床试验拟纳入10 600例接受冠状动脉旁路移植术患者，对比使用吸入麻醉药物的静吸复合麻醉和全凭静脉麻醉方法对患者术后1年全因死亡率的影响。试验进展至中期纳入5400例患者时，发现吸入麻醉药物并无显著的生存优势，因无效而中止试验。但该研究为我们提供了高等级的临床医学证据，证明在研究使用的两种方案下，吸入麻醉药物并无显著的临床获益，对于心脏手术患者，不同的麻醉方案不产生显著的生存差异。

以上三项临床研究均为国际多中心临床研究，均有中国研究中心参与其中，提供了中国的人群资料证据，这是中国麻醉领域临床研究国际化的标志和体现，相信今后中国研究中心将越来越多地组织或参与多中心国际研究，为临床麻醉实践提供高等级的循证医学证据。

现代麻醉技术已经日臻完善，麻醉安全大大提升表现为麻醉相关死亡率已经极度下降，但是麻醉领域的研究者始终致力于探索进一步改善患者预后的围术期管理方案和策略。在一项刚刚发表于BMJ的德国研究中，400例接受全身麻醉的手术患者随机接受干预（全麻过程中耳机播放音乐和积极治疗建议持续20 min，静音10 min，30 min为一循环持续进行）和对照（无音乐）治疗，结果发现干预组患者术后24 h，阿片类药物镇痛药物的需求量和需要使用阿片类药物的患者数量均显著下降，干预组患者术后疼痛评分也显著低于对照组。仅仅使用一个简单无创的辅助治疗方法，就带来了显著的临床获益。虽然这个研究的结论还需要经过证实，但是这不失为将来的一个发展方向，如何花费最少的资源带来最大的患者获益。

右美托咪定作为中枢性α2受体具有抑制交感输出、镇静、镇痛、抗炎、减少组织氧耗等器官保护效应。由于其对呼吸抑制作用非常小，不影响全麻苏醒，常作为全麻辅助用药。之前的观察性研究发现围术期辅助使用右美托咪定可以降低围术期死亡率，其主要作用可能是通过降低术后新发房颤、术后急性肾脏损伤和术后谵妄的发生率发挥作用。发表在Lancet上的DECADE研究纳入798例心脏手术患者，探索围术期使用右美托咪定的效应，发现麻醉诱导开始后使用右美托咪定持续24 h，不能降低心脏手术患者术后新发房颤和谵妄的发生率，而使用药物组患者发生心动过缓和低血压的发生率更高。该研究纳入的样本量较少，而且右美托咪定的用药剂量较低，其真实效应还需在大规模的多中心研究中证实。

术中使用阿片类药物常导致术后通气抑制和低氧的发生，若使用非阿片类镇痛药物降低阿片类药物用量，能否降低术后低氧的发生？发表于JAMA的随机对照研究显示接受腹部手术的患者，术中使用对乙酰氨基酚与对照组相比并不能显著降低术后48 h低氧（脉搏氧饱和度<90%）的时间。

2020年一场疫情极大地促进了对重症患者的管理的研究进展，临床科学家们积极探索了改善重症患者预后的临床管理策略。之前研究发现对于机械通气的重症患者，减轻镇静程度可以减少机械通气时间和ICU停留时间，NEJM上的文章比较了不镇静和轻度镇静对患者预后的影响，结果发现两者对患者机械通气时间、ICU停留时间和90 d死亡率无显著差异。基于最新的循证医学证据，Intensive Care Med发表的重症医学快速使用指南（ICM-RPG）发布了一项推荐和两项建议：目前的证据不支持对任何严重程度的急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）成人患者早期常规使用肌肉松弛剂输注，倾向于避免对使用较轻镇静策略的通气患者持续输注肌肉松弛剂，然而，对于需要深度镇静进行肺保护性通气或俯卧位患者，持续输注肌肉松弛剂48 h是一个合理的选择。

对肥胖患者呼吸生理研究的进展优化了对此类患者临床管理实践。肥胖伴有ARDS患者接受机械通气时特征性改变是胸内压升高伴有严重肺不张，在胸内压增加的情况下进行手法肺复张对血流动力学将产生一定的影响。近期美国麻省总医院Lung Rescue团队在AJRCCM上发表的文章提示，对于患有ARDS的肥胖患者在对肺部进行手法复张时需要较高的气道才能改善肺部氧合和通气血流比，但不引起显著的肺过度膨胀、血流动力学恶化和右心功能减弱。Intensive Care Med综述了现有的证据，现行观点认为对于术后发生急性呼吸衰竭的肥胖患者优化体位（反Trendelenburg体位或坐位）下进行无创通气是一线治疗方案。对于需要机械通气的患者，推荐使用低潮气量（6 ml/Kg预测体重）和中至高的呼吸末正压复合，谨慎使用手法肺复张。对于伴有严重ARDS的肥胖患者应考虑俯卧位通气。

近年来，有关全麻药物发挥作用的神经环路研究进一步将分子层面的研究与全身麻醉下的无意识状态结合起来，目前国内外许多麻醉学及神经生物学领域的科学家致力于全麻机制相关的分子及神经环路的研究。

来自美国斯克利普斯研究所的研究发现，氯仿、异氟醚及乙醚等吸入麻醉药可以通过破坏磷脂酶D2在神经细胞膜脂质筏中的定位，进而间接激活TREK-1双孔钾离子通道，而在体实验显示，磷脂酶D2突变的转基因果蝇麻醉敏感性显著降低，这一发现为细胞膜作为全麻药物直接作用靶点提供了证据支持。然而，另一项发表于Nature的结构生物学研究发现，静脉麻醉药物苯巴比妥、依托咪酯及丙泊酚与苯二氮卓类镇静药物地西泮，在GABAA受体上具有相同的跨膜结合位点，提示全麻药物可以通过直接作用于递质受体，易化脑内抑制性信号传递产生麻醉效应。这些证据为以往的不同学说分别提供了全新的证据，为深入理解麻醉药物作用的分子机制奠定了基础。

丘脑－皮质环路功能连接改变以及皮层信息交互碎片化，被认为是麻醉导致意识消失的高级神经环路机制。美国威斯康星－麦迪逊大学的研究人员通过同时记录猕猴高阶丘脑及额顶叶皮层不同分层的神经电活动，发现在异氟醚或丙泊酚引起的全身麻醉状态下皮层深层神经元的放电频率显著下降、皮层功能连接呈现碎片化，而电刺激激活丘脑中央外侧核，显著增加皮层深层神经元电活动、皮层功能柱内及皮层间的不同频率场电位的相干性，提示高阶丘脑调节皮层功能柱内及皮层间信息处理是全麻药物引起意识消失的重要机制。同时，德国柏林洪堡大学Matthew E.Larkum教授于Cell发表的研究利用转基因小鼠及光遗传学技术，发现清醒状态下皮层V层的椎体神经元通过神经元胞体与其伸向皮层Ⅰ层的顶树突间的耦合传递来自高阶皮层的“反馈”信号，这种顶树突向神经元胞体间的信号传递可以被分子靶点不同的麻醉药物破坏，进而导致皮层间信息交互障碍，而抑制高阶丘脑同样可以引起这种皮层Ⅴ层椎体神经元顶树突与胞体的失耦合状态，该研究在神经元水平为丘脑－皮质环路功能连接变化及皮层信息交互碎片化两种机制共同调节全麻药物引起的意识消失状态提供了理论支持。

此外，睡眠－觉醒环路的网络调控也被认为是全麻药物发挥作用的重要机制之一。本人团队通过构建转基因大鼠模型结合光遗传学技术，证实外侧下丘脑食欲素能神经元向基底前脑及脑干蓝斑区域的神经投射，共同介导其促进麻醉苏醒的作用，进一步证实食欲素能神经元参与的神经网络是全身麻醉状态向觉醒状态转换的重要机制；上海科技大学胡霁教授团队发现右美托咪定可以通过肾上腺素α2受体激活中脑腹侧被盖区的多巴胺能神经元，并结合化学遗传学及脑电记录技术揭示这一现象可能是右美托咪定镇静可被快速唤醒的潜在机制。美国杜克大学Wang Fan教授团队发现位于中央杏仁核区的一群神经元可以被不同麻醉药物显著激活，尽管激活这群神经元未引起运动行为及脑电频谱的变化，这群麻醉激活的神经元可以显著降低小鼠对多种痛觉的反应介导全麻药物的镇痛作用，提示麻醉药物的多重作用可能具有不同的神经机制，上述研究均为睡眠相关环路参与全麻药物作用机制提供了新的证据。