Cell |新冠病毒N439K突变体免疫逃逸与适应性

新冠病毒的变异是当前研究的热点。病毒的变异与进化在自然界中很常见，新冠病毒具有高保真的RNA聚合酶，相比于流感病毒和HIV病毒等产生突变的频率较低。然而由于庞大的感染人群基数、机体对病毒的选择等，新冠病毒突变毒株也逐渐产生。D614G突变体目前已广泛传播到全球，成为主要流行株，D614G突变增强了病毒感染细胞能力，可能导致了流行病学传播增强，但是不影响病毒毒力,D614G对中和抗体高度敏感，因此不会影响疫苗效力。而N439K作为第二位主要的突变位点，然而目前尚未有明确的报道。

病毒突变

近日，英国美国多个研究机构合作在国际顶级期刊Cell上发表研究论文，题为“”该研究揭示了N439K突变增强了刺突蛋白与受体的亲和力，明显降低了抗体、血清的保护作用，指出了疫苗药物研发更新的重要性。

标题

研究者首先综合晶体结构和序列突变信息分析了受体结合基序(motif)的变异性，发现多数突变在实际流行传播的病毒中都有发现，RBM区域具有较高可塑性，突变一般不会破坏刺突蛋白结合ACE2受体。研究者进一步分析了SARS冠状病毒谱系的不同种，SARS与SARS-CoV-2 RBM差异较大，蝙蝠和穿山甲中分离的SARS类似病毒刺突蛋白具有与SARS-CoV-2相似的ACE2高亲和力，但是序列仍有一定差异。

图1：病毒突变位点

流行病学数据显示N439K突变株首先在2020年3月份苏格兰出现，随后又在其他国家出现另一独立起源的谱系并传播至各国，N439K在流行毒株中占有很高的比例，与之相关的感染人数也相当多。

图2：主要病毒谱系

由于之前的研究发现SARS病毒中该位点为碱性氨基酸，能够通过盐键增强刺突蛋白与受体的相互作用，研究者推测该突变在新冠病毒中可能也有类似的作用。利用表面等离子共振技术，研究者发现N439K和N439R突变体亲和力明显增强，该突变可以弥补其他减弱亲和力的突变作用。细胞试验表明N439K没有明显改变病毒在细胞内适应能力，临床数据分析也显示N439K对病毒感染病症无明显影响。

图3：突变对亲和力的影响

研究者评估了病毒突变对免疫逃逸的影响，6.8%的血清对突变株结合能力下降了两倍以上，因此该突变显著影响了抗体免疫应答，研究者又进一步分析了病毒突变对单克隆抗体的影响，16.7%的单克隆抗体中和效力都明显下降，而某些非RBM表位的抗体如S309、VHH-72则对突变毒株有良好的中和活性。

图4：突变对中和抗体的影响

该研究提示新冠病毒突变可能会影响抗体免疫应答与治疗，应加强对突变体的监测，同时抓紧疫苗和抗体的更新升级，兼顾体液免疫和细胞免疫。

本期编辑：Reynard Fox

审阅：Tony

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来源：Cellpress